2019年, 第39卷, 第1期　刊出日期：2019-01-31

  

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论著
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  新型IFN-α/anti-PD-L1融合蛋白通过活化肿瘤特异性CD8(+)T 淋巴细胞促进抗肿瘤疗效

  尹智文，侯继艳，韩萍，等

  现代免疫学. 2019, 39(1): 1-7.

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  共抑制和共刺激通路对T淋巴细胞活化都是至关重要的，调节这些通路的抗体都是十分有前景的肿瘤治疗候选物。虽然阻断PD-L1、PD-1和CTLA-4的抗体在一些肿瘤患者中取得了良好的效果，但仍有约70％的患者对这些治疗反应不佳。许多内在机制，特别是低肿瘤突变负荷和有限数量的肿瘤浸润淋巴细胞是造成该耐药性的主要原因。为克服这些因素，课题组设计了新型IFN-α/anti-PD-L1融合蛋白，其可以同时增加肿瘤浸润淋巴细胞数量并阻断PD-1-PD-L1免疫抑制通路。IFN-α/anti-PD-L1融合蛋白在体内外均显示出活化T淋巴细胞能力，这有助于后者提高有效的体内抗肿瘤活性。综上，课题组视IFN-α/anti-PD-L1融合蛋白应用于临床为肿瘤免疫治疗新策略。
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  调节性B细胞促进前列腺癌细胞增殖和侵袭的作用及机制研究

  马永良，樊博，任宗涛，等

  现代免疫学. 2019, 39(1): 8-11.

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  调节性B细胞（regulatory B cell，Breg）是机体内分泌IL-10的主要细胞，在肝癌等恶性肿瘤免疫中发挥重要作用。研究将2015年6月至2017年12月来河北医科大学第四医院就诊的前列腺癌和良性前列腺增生患者纳入研究范围，免疫组化法检测良、恶性组织中IL-10水平和Ki-67增殖指数；流式细胞术检测外周血CD19⁺IL-10⁺Breg百分比；MTT实验检测前列腺癌细胞增殖率；Transwell侵袭实验检测前列腺癌细胞侵袭能力。免疫组化结果显示良性前列腺增生组织中IL-10平均光密度（average optical density， AOD）为12.60±2.72，Ki-67增殖指数为（3.00±0.84）%，前列腺癌组织中IL-10 的AOD为86.10±11.49，Ki-67增殖指数为（45.30±4.11）%（t=6.23，P ＜ 0.000 1；t=10.08，P ＜ 0.000 1）；流式细胞术检测结果显示良性前列腺增生患者外周血中Breg百分比为（0.14±0.03）%，前列腺癌患者外周血中Breg百分比为（0.41±0.04）%（t=5.082，P ＜ 0.000 1）；相关性分析结果显示前列腺癌患者和良性前列腺增生患者外周血Breg百分比与组织中IL-10表达水平和Ki-67增殖指数均呈显著正相关（r=0.701 9，P=0.000 6；r=0.784 3，P ＜ 0.000 1）；MTT及Transwell实验结果显示Breg促进前列腺癌细胞增殖和侵袭，IL-10在其中发挥重要作用。综上，Breg在前列腺癌患者外周血中所占比例显著升高，能够通过分泌IL-10促进前列腺癌细胞增殖和侵袭，这可能为前列腺癌的免疫治疗提供新靶点。
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  HDACi诱导B细胞淋巴瘤表达CD47分子机制研究

  邓思宇，彭程，黄传新

  现代免疫学. 2019, 39(1): 12-17.

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  研究探讨B细胞淋巴瘤中组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor， HDACi）调控CD47表达及相关分子机制。课题组对小鼠B淋巴瘤细胞系A20进行不同剂量和不同时间长度的广谱HDACi (Vorinostat，SAHA) 处理后，流式细胞术检测细胞表面CD47分子表达水平。随后用TRIzol 法提取经SAHA处理的小鼠和人源B淋巴瘤细胞系样本中总mRNA，检测CD47 转录水平。为进一步研究HDACi调控CD47表达的分子机制，课题组采用染色质免疫共沉淀法检测H3K4ac、H3K9ac和H3K27ac与CD47 DNA 启动子区域的结合情况。最后在SAHA和BRD4特异性抑制剂JQ1的联合处理下，通过流式细胞术检测淋巴瘤细胞中CD47表达水平变化。研究发现CD47的蛋白质水平及mRNA水平均与SAHA处理时间和作用剂量呈正相关性。而在CD47启动子区域，H3K4、H3K9和H3K27的乙酰化水平在SAHA 处理后都有显著提高。此外，SAHA和JQ1的联合使用能够显著抑制SAHA单独作用时对CD47的上调。以上结果说明SAHA通过增强CD47启动子区域所结合组蛋白的乙酰化水平，促进基因的转录表达，上调了CD47的mRNA和蛋白质水平，而抑制BRD4可以逆转SAHA对CD47的上调作用。
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  小檗碱对人骨髓增生异常综合征细胞MUTZ-1自噬活性的影响及机制

  张诚，万鼎铭，曹伟杰，等

  现代免疫学. 2019, 39(1): 18-22.

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  为探讨小檗碱(Berberine， Ber)对人骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome， MDS)细胞MUTZ-1自噬活性的影响及机制，以MTT法检测Ber对MUTZ-1细胞的增殖抑制率、半数抑制浓度(half inhibitory concentration， IC50)，并绘制增殖抑制率曲线；免疫荧光法测定细胞中LAMP1表达；Western blotting测定LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ、p-mTOR、Beclin-1、p-Akt、p-ERK、ATG3、ATG4、ATG5、ATG7蛋白表达。结果显示，Ber作用后MUTZ-1细胞增殖抑制水平随时间而增强，Ber对MUTZ-1细胞24、48 h的IC50分别为265.1 μmol/L和143.2 μmol/L；LAMP1、LC3-Ⅱ蛋白表达水平、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值随时间而增加；Beclin-1、ATG3、ATG5表达水平增加，p-mTOR、p-Akt表达水平降低，p-ERK、ATG4、ATG7表达水平无明显变化。由此说明Ber可抑制MUTZ-1细胞增殖并诱导其自噬，自噬的诱导与Beclin-1、ATG3、ATG5表达上调和mTOR活性受抑制有关。
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  同位素标记相对和绝对定量技术在RA患者血清中的应用研究

  余莲，肖垚，马小美

  现代免疫学. 2019, 39(1): 23-29.

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  采用同位素标记相对和绝对定量（isobaric tags for relative and absolute quantitation， iTRAQ）技术寻找能够用于RA诊断、疗效评估或预后判断的新血清标志物，探索RA发病机制。对10例活动期RA患者、10例稳定期RA患者与10例健康对照者血清采用iTRAQ技术结合串联质谱技术进行差异蛋白质组学分析，得到差异蛋白。通过DAVID软件鉴定差异蛋白，分析差异蛋白在RA发病过程中所起的生物学作用。结果显示共鉴定出303个蛋白质，其中RA活动组与健康对照组差异倍数≥1.5的蛋白质27个，表达显著上调和下调的蛋白质分别为13和14个，差异蛋白的功能涉及到蛋白质代谢、脂类代谢、补体系统、凝血系统等多个系统。通过DAVID软件的在线分析得到了差异蛋白的基因本体论（gene ontology， GO)生物学过程、细胞组分和分子功能的富集分析结果。通过对差异蛋白的研究可以为阐明RA的发病机制及发现新的生物标志物提供新的途径。
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  脐带华氏胶来源间充质干细胞对CD4(+)、CD8(+) T淋巴细胞免疫抑制作用

  何海萍，杨同华，姚翔媚，等

  现代免疫学. 2019, 39(1): 30-36.

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  已证实间充质干细胞（mesenchymal stromal cell， MSC）具有免疫调节作用，骨髓来源的MSC具有显著的免疫抑制效果，但骨髓的采集对供者而言是创伤性操作。脐带为产科废弃物，采集容易且对产妇、婴儿无任何损伤。为了探索脐带华氏胶来源MSC（Wharton's jelly-derived MSC， WJ-MSC）的免疫抑制作用，采用混合淋巴细胞反应(mixed lymphocyte reaction, MLR)评估WJ-MSC对CD4⁺、CD8⁺T淋巴细胞的免疫抑制作用。研究证实在MLR中，异基因来源的反应性T淋巴细胞可以有效地被来自供者、受者或第三方的WJ-MSC抑制；在Transwell分离培养中，WJ-MSC的免疫抑制作用较直接接触培养弱；随着吲哚胺-2，3-双加氧酶（indoleamine-2， 3-dioxygenase， IDO）抑制剂1-甲基色氨酸（1-methyl-tryptophan, 1-MT）剂量的增加， WJ-MSC对CD4⁺、CD8⁺T淋巴细胞的抑制作用逐渐减弱；长期培养传代后的第10代WJ-MSC也有较好的免疫抑制作用。这说明WJ-MSC的免疫抑制作用不受MHC的限制，其免疫抑制作用主要是通过与T淋巴细胞直接接触表达，而IDO是WJ-MSC有效的可溶性免疫抑制因子。
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  脂肪因子Omentin-1对代谢综合征小鼠的影响及可能机制

  罗茜，张恒全，王译蔓，等

  现代免疫学. 2019, 39(1): 37-40.

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  探讨脂肪因子Omentin-1对代谢综合征（（metabolic syndrome，MS）小鼠的影响及可能机制。选择6～8周龄SPF级雄性BALB/c小鼠，通过高脂高糖饮食建立MS模型，将小鼠随机分为模型组及治疗组。治疗组给予腹腔注射Omentin-1 ［8 μg/(kg·d)］，模型组给予腹腔注射等量生理盐水。干预4周后，采用免疫组化、ELISA及Western blotting等方法评估Omentin-1治疗对MS小鼠糖、脂质代谢及系统性炎症的影响，并进一步分析Omentin-1对小鼠内脏脂肪组织炎症及过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferators-activated receptor-γ， PPAR-γ）信号的影响。研究发现治疗组小鼠空腹血糖（fasting blood-glucose，FBG）、甘油三酯（triglyceride，TG）及低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平均显著低于模型组（P＜0.05），而高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平显著高于模型组（P＜0.05）。治疗组小鼠外周血IL-8及TNF-α水平均显著低于模型组（P＜0.05）。治疗组小鼠脂肪组织巨噬细胞浸润及IL-6水平均显著低于模型组（P＜0.05），但IL-10水平显著高于模型组（P＜0.05）。治疗组小鼠脂肪组织PPAR-γ及脂联素水平显著高于模型组（P＜0.05）。这提示Omentin-1可有效改善MS小鼠系统性炎症及糖、脂质代谢，可能与激活脂肪组织PPAR-γ信号通路有关。
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  NK细胞对激素敏感型肾病综合征患儿预后判断的价值

  周晖登，黄海锋，唐银琳，等

  现代免疫学. 2019, 39(1): 41-44.

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  为探讨 NK细胞在肾病综合征患儿中的临床价值，选取激素敏感型原发性肾病综合征(steroid-sensitive nephrotic syndrome， SSNS)患儿共63例，对照组30例，采用流式细胞术检测患儿治疗前后淋巴细胞亚群(CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺、CD19⁺)和NK细胞，并在患儿出院后对其进行随访。结果显示治疗后患儿NK细胞水平显著升高（P ＜ 0.05），NK细胞水平与患儿预后显著相关。提示激素治疗能够显著影响SSNS患儿体内NK细胞的水平， NK细胞可以作为一个评估SSNS患儿预后的指标。
综述
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  接头蛋白STING介导信号通路在抗病毒感染中的研究进展

  孙文轩，熊思东，高波

  现代免疫学. 2019, 39(1): 45-51.

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  干扰素基因刺激蛋白（stimulator of interferon gene，STING)是一种介导胞内DNA诱导固有免疫应答的重要接头蛋白，在机体抗病毒免疫反应中起关键作用。宿主细胞通过模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)识别入侵病原体的DNA，将信号传递给STING，导致TANK连接激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1）和干扰素调控因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3)磷酸化，从而促进Ⅰ型IFN的上调表达，进而抑制病毒复制。文章介绍了STING分子的结构、转导通路以及分子调控机制，重点概述STING介导的信号通路在抗病毒感染中的作用以及病毒对该信号通路的调控机制，以期为抗病毒药物的研究提供新的靶点和思路。
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  晚期胃癌中PD-1/PD-L1的表达及其单抗治疗的临床现状

  朱小坚，骆晨，朱正明

  现代免疫学. 2019, 39(1): 52-57.

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  随着对肿瘤免疫逃逸机制研究的不断深入，PD-1及其配体PD-L1构成的PD-1/PD-L1通路被证实与晚期胃癌患者生存期相关，且PD-L1作为疗效预测标志物具有一定临床价值。在晚期胃癌的局部维持治疗、二线治疗及部分一线治疗的临床试验中，PD-1/PD-L1抑制剂均获得了较好的治疗效果。PD-1/PD-L1抑制剂联合放化疗、细胞因子与其他免疫抑制剂及JAK2/STAT1/IRF-1信号通路靶向治疗也有一定成效。文章就PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂用于晚期胃癌治疗的现状进行回顾，并对其假定的生物标志物，正在进行的试验以及今后的发展进行讨论。
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  原发性干燥综合征发病机制概述

  侯佳奇，薛鸾

  现代免疫学. 2019, 39(1): 58-63.

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  原发性干燥综合征（primary Sjgren's syndrome， pSS）是一种复杂的自身免疫性疾病，其发病机制至今仍未完全阐明。该病患者存在多种自身免疫反应异常，涉及上皮细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞及NK细胞的异常活化和免疫耐受异常等。遗传、神经内分泌因素亦在发病中起重要作用。深入研究其发病机制对靶向药物的研制、疾病的诊断均有重要意义。
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  异基因造血干细胞移植后NK细胞免疫重建的研究进展

  曹勋红，余星星，胡利娟，等

  现代免疫学. 2019, 39(1): 64-67.

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  异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation， allo-HSCT）是治疗血液系统恶性肿瘤有效且唯一的治愈方法，移植成功与否主要取决于移植后受者造血系统和免疫系统的恢复程度。HSCT后免疫系统的恢复，也被称为免疫重建，其中NK细胞的免疫重建最为重要，它在个体的早期防御和allo-HSCT的成败中发挥重要的作用。文章即对allo-HSCT中NK细胞免疫重建规律、促进NK细胞免疫重建的相关免疫治疗方法及疗效的进展作一综述。
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  线粒体自噬的分子机制及其对肝脏疾病潜在治疗价值的研究进展

  张丽泳，欧阳晓晖，苏秀兰

  现代免疫学. 2019, 39(1): 68-71.

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  线粒体自噬并不是线粒体自我吞噬的过程，而是细胞为维持一种稳定状态而特异性清除自身异常线粒体的过程。线粒体自噬分子途径涉及PINK1-PARKIN途径、NIX和BNIP3、FUNDC1和SMURF1等。本文综述了线粒体自噬的分子机制及其对肝纤维化及延伸的众多肝脏疾病的潜在治疗价值，以期为日后分子机制层面的探究提供帮助。
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  IL-24增强肿瘤化疗敏感性及其机制研究进展

  张婷，姚新生，孙万邦

  现代免疫学. 2019, 39(1): 72-76.

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  IL-24是IL-10家族的一种细胞因子，具有多种抗肿瘤功能。研究发现，IL-24能够通过多种机制有效增强肿瘤化疗敏感性，同时不损害正常细胞、无明显毒副作用。IL-24的应用可为克服肿瘤反复化疗导致的化疗药物失敏和耐药提供可行的方案。本文就IL-24增强肿瘤化疗敏感性及其机制的研究进展作一综述。
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  溃疡性结肠炎发病机制研究进展

  崔畅婉，孙峥嵘

  现代免疫学. 2019, 39(1): 77-81.

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  溃疡性结肠炎（ulcerative colitis， UC）是一种复杂的多因素疾病，其特征为可能涉及整个胃肠道的慢性、复发性或进行性炎症。由于目前对UC发病机制的了解有限，治疗效果并不理想。尽管确切的病因仍然不清楚，但包括个人遗传易感性、外部环境、内部肠道微生物群和宿主免疫应答在内的4个因素是造成UC发病的原因，而有证据表明UC可能由遗传易感个体对肠道微生物群的异常和持续免疫反应造成。近十年来，有关UC患者的遗传学、肠道菌群和免疫力研究兴起。因此，课题组将全面综述一系列新发现，并更新这3个领域的重大进展。这些新发现将为UC的病因研究开辟新思路。
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  封闭蛋白与炎症性肠病相关性研究进展

  王许平，耿丽，王丹丹，等

  现代免疫学. 2019, 39(1): 82-85.

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  肠黏膜上皮细胞与细胞间的紧密连接（tight junction， TJ）是构成肠黏膜机械屏障的结构基础，封闭蛋白（occludin）是TJ相关蛋白，对TJ有重要的调节作用，但具体机制尚不清楚。有研究表明，封闭蛋白可以通过调节TJ改变肠黏膜屏障功能，而肠黏膜屏障功能的改变参与了炎症性肠病（inflammatory bowel disease， IBD）的发生、发展。文章就封闭蛋白与IBD的相关性作一综述，以期为IBD的治疗提供新思路。
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  《现代免疫学》编辑部

  现代免疫学. 2019, 39(1): 86-88.

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