2019年, 第39卷, 第2期　刊出日期：2019-03-30

  

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论著
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  人类抗人CD40单克隆抗体免疫激活活性依赖于其Fc与Fcγ RⅡB相互作用

  石欢，李福彬

  现代免疫学. 2019, 39(2): 89-96.

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  激动型抗CD40单抗能够激活APC表面CD40免疫共刺激信号，促进其成熟和交叉提呈抗原并激活抗原特异性CTL以杀伤肿瘤，多年来一直是肿瘤免疫治疗的研究热点。以鼠源抗体为基础的研究表明，激动型抗鼠CD40单抗的活性受到抑制性Fcγ受体（FcγRⅡB）的驱动，但尚不清楚这一调控机制是否影响人类抗人CD40（hCD40） IgG单抗。为此，作者研究了Fcγ受体(Fcγ receptor, FcγR)结合能力对人类抗hCD40单抗活性的影响，发现抗体恒定区（Fc）失去FcγR结合能力会严重削弱人类激动型抗hCD40 IgG1单抗活性；同时，FcγRⅡB特异性阻断抗体可以显著抑制人类激动型抗hCD40 IgG1单抗活性；此外，增强抗体Fc的FcγRⅡB结合能力能够提高抗体的激动活性。而且，多个抗原结合表位不同的人类抗hCD40单抗在实验中表现一致，说明抗CD40单抗的激动活性普遍依赖于FcγRⅡB。上述研究有助于探索激动型抗CD40单抗的活性调控规律，为设计更好的激动型抗hCD40抗体提供思路。
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  血清微小RNA-150-5p水平在皮肌炎中的临床意义

  叶利芳，杨阚波，左瑜，等

  现代免疫学. 2019, 39(2): 97-102.

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  为检测皮肌炎（dermatomyositis，DM）血清微小RNA（microRNA，miR）-150-5p的表达水平，探讨其与肌炎特异性自身抗体(myositis specific autoantibody, MSA)和不同临床表型的相关性，收集2011年3月至2016年2月在中日友好医院风湿免疫科住院治疗的DM患者血清49例，健康对照者血清30例，提取血清总RNA，采用实时荧光定量PCR检测血清miR-150-5p的相对表达水平，分析其与MSA和不同临床表型的相关性。结果显示，DM组患者血清 miR-150-5p水平［4.37(2.49, 7.11)］低于健康对照组［10.67(1.59, 34.66)，P = 0.002］，抗MDA5抗体阳性患者血清miR-150-5p水平（3.58 ± 2.02）低于抗MDA5抗体阴性患者（6.19 ±5.27，P = 0.017）；抗核基质蛋白2(nuclear matrix protein 2， NXP2)抗体阳性患者血清miR-150-5p水平（2.89±2.00）低于抗NXP2抗体阴性患者（5.99±5.02， P = 0.047）。不同间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）组织学分型患者间血清miR-150-5p水平差异具有统计学意义（P ＜ 0.05）。提示miR-150-5p可能参与了DM自身抗体的致病过程。
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  儿童供者骨髓和外周血混合移植物组分对单倍型相合移植预后的影响

  曹乐清，王昱，许兰平，等

  现代免疫学. 2019, 39(2): 103-109.

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  为探讨儿童供者移植物组分对单倍型相合造血干细胞移植（haploidentical hematopoietic stem cell transplantation，Haplo-HSCT）预后的影响，回顾性分析儿童供者骨髓（bone marrow， BM）和外周血（peripheral blood， PB）混合移植物组分对80例接受Haplo-HSCT的血液病患者预后的影响。80例患者中性粒细胞和血小板（platelet， PLT）的植入率分别为100%和96.4%，中位植入时间分别为13 d（范围为10～28 d）和18 d（范围为9～180 d）。所有患者随访3年的总生存（overall survival， OS）率为66.7%，无白血病生存（leukemia-free survival， LFS）率为60.7%，移植相关死亡（transplant-related mortality， TRM）率为17.7%，复发率为21.9%。多因素分析显示供/受者关系为同胞（P=0.02）和输注高剂量CD34⁺细胞（P=0.014）能促进PLT植入，PLT植入（P ＜ 0.001）和输注低剂量的CD14⁺细胞（P=0.022）与LFS相关，PLT植入和发生慢性GVHD与OS（P ＜ 0.001，P=0.03）和TRM（P ＜ 0.001，P=0.004）相关。以上研究结果提示采用单倍型相合儿童供者来源的BM和PB混合移植物进行移植时，回输高剂量CD34⁺细胞与促进PLT植入密切相关，而PLT快速植入与良好生存有关。
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  PD-1、CTLA-4和MMP9在伴或不伴淋巴结转移乳腺癌患者外泌体中的表达

  王爱红，赵菊梅，王明全

  现代免疫学. 2019, 39(2): 110-114.

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  为探讨外泌体PD-1、CTLA-4和基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）在乳腺癌及淋巴结转移患者中的表达，选取2016年6月至2018年6月就诊的乳腺癌女性患者，分为对照组(无淋巴结转移)和转移组(有无淋巴结转移)，另选取健康女性为健康组。采用免疫组化检测乳腺癌组织中PD-1、CTLA-4和MMP9的表达；分离外周血中的外泌体，采用流式细胞术检测外泌体PD-1、CTLA-4和MMP9的表达。免疫组化的结果显示：对照组乳腺癌组织中PD-1和CTLA-4的光密度（D）分别为63.5±6.9和56.4±6.2，转移组分别为79.2±12.8和71.1±12.1，两组差异无统计学意义（P ＞ 0.05）；对照组乳腺癌组织中MMP9的D为98.4±10.7，转移组为153.1±16.8，两组差异具有统计学意义（P=0.013）。流式细胞术结果显示：对照组和转移组PD-1⁺外泌体比例分别为（0.782±0.090）%和（0.816±0.011）%，显著高于健康组［（0.269±0.049）%，P ＜ 0.001］；对照组和转移组CTLA-4⁺外泌体比例分别为（3.995±0.233）%和（4.122±0.197）%，显著高于健康组［（2.310±0.200）%，P ＜ 0.001］；PD-1⁺和CTLA-4⁺外泌体在对照组和转移组之间差异无统计学意义（P ＞ 0.05）；对照组和转移组MMP9⁺外泌体比例分别为（0.874±0.083）%和（1.290±0.108）%，与健康组［（0.515±0.083）%］比较，差异具有统计学意义（P ＜ 0.05）；转移组MMP9⁺外泌体比例显著高于对照组（P=0.006）。由此可见，外泌体PD-1和CTLA-4可用于乳腺癌的早期诊断，外泌体MMP9可作为一个有效的靶点应用于乳腺癌转移的早期预警和术后监测。
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  IL-17单克隆抗体对过敏性紫癜小鼠模型的保护作用及机制

  贵琳，吴晓林，朱松柏，等

  现代免疫学. 2019, 39(2): 115-119.

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  为探讨IL-17单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb）对过敏性紫癜（Henoch-Schonlein purpura， HSP）小鼠模型的保护作用及机制，50只C57BL/6小鼠被随机分为正常对照组、HSP模型组、同型对照组、IL-17 mAb组以及西咪替丁阳性对照组，每组10只。除正常对照组外，其余4组小鼠均进行为期14周的HSP模型构建，通过检测血清循环免疫复合物（circulating immune complex， CIC）水平验证模型是否构建成功。在建模成功后对各组小鼠进行为期3周的药物干预。干预结束后，收集各组小鼠24 h尿液并进行尿蛋白含量检测；碳粒廓清实验检测小鼠单核巨噬细胞系统（mononuclear phagocytic system， MPS）功能；ELISA检测小鼠血清中分泌型IgE（Secretory-IgE， S-IgE）、IL-17、Th1相关细胞因子IFN-γ以及Th2相关细胞因子IL-4水平；Western blotting检测各组小鼠皮肤和肾脏中IL-17蛋白表达量；HE染色观察小鼠皮肤和肾脏的病理学变化。研究发现，与模型组比较，IL-17 mAb能显著降低HSP小鼠尿蛋白含量（P ＜ 0.01）；增强HSP小鼠MPS功能（吞噬指数K及吞噬系数α均有P ＜ 0.01）；降低血清S-IgE、IL-17、IL-4水平（均P ＜ 0.01）；增加血清IFN-γ水平及IFN-γ/IL-4比值（均P ＜ 0.01）。此外，IL-17 mAb还能显著改善HSP小鼠皮肤及肾脏的病理学变化，降低IL-17表达量（P ＜ 0.01）。以上结果提示IL-17 mAb对HSP小鼠具有显著的保护作用，其作用机制可能与降低IL-17表达进而影响其调节Th1/Th2免疫平衡有关。
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  登革病毒血清型2 E蛋白Ⅲ区单克隆抗体的制备及其诊断特异性研究

  段志良，周湧超，杨澜，等

  现代免疫学. 2019, 39(2): 120-125.

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  本研究旨在制备抗登革病毒（dengue virus，DENV）血清型2 （DENV2）E蛋白Ⅲ区（envelope protein domain Ⅲ，EDⅢ）单克隆抗体（简称单抗）并研究其诊断特异性。合成编码DENV2-EDⅢ的基因并将其克隆入原核表达质粒pET21a；将重组质粒转入大肠埃希菌菌株BL21；用重组表达的EDⅢ免疫小鼠；将小鼠脾细胞与小鼠骨髓瘤细胞株SP2/0融合；将可产生识别抗EDⅢ单抗的杂交瘤细胞注入小鼠腹腔；采用蛋白G亲和层析法从腹水中纯化单抗；采用间接ELISA和间接免疫荧光法（indirect immunofluorescence assay, IFA）评估所制备的单抗识别DENV血清型1～4 （DENV1～4）的能力。本研究成功表达了DENV2-EDⅢ，并制备出3株杂交瘤细胞，杂交瘤细胞所分泌的小鼠源性单抗既可识别DENV2，又可交叉识别DENV1、DENV3和DENV4。
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  MiR-155-5p介导Treg/Th17免疫失衡致变应性鼻炎机制研究

  唐桥斐，张爽，王頔，等

  现代免疫学. 2019, 39(2): 126-132.

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  为探讨miR-155-5p异常表达对变应性鼻炎（allergic rhinitis， AR）小鼠Th17/Treg免疫平衡的影响及机制，将6周龄BALB/c小鼠随机平均分成6组：A.对照组（Control）、B.模型组（AR）、C.miR-155-5p空载对照组（AR+Vector）、D.miR-155-5p过表达组（AR+miR-155-5p）、E.miR-155-5p阴性对照组（AR+NC）、F.miR-155-5p沉默组（AR+抗miR-155-5p抗体）。采用卵清蛋白（ovalbumin， OVA）诱导建立AR小鼠模型，鼻腔内给予miR-155-5p过表达或沉默慢病毒进行干预。实验末对各组小鼠过敏症状进行评分，HE染色观察鼻黏膜组织病理学变化，real-time PCR、Western blotting检测鼻黏膜组织中miR-155-5p、Foxp3、RORγt的表达水平，ELISA检测血清中IgE及炎性因子TGF-β1、IL-10、IL-17A、IL-6表达，流式细胞术检测外周血Treg和Th17百分比。结果发现，与对照组比较，模型组小鼠鼻炎症状评分明显增加，Foxp3、RORγt mRNA及蛋白表达水平明显升高，血清IgE、IL-17A、IL-6及Th17百分比显著上升，TGF-β1、IL-10及Treg百分比明显降低。MiR-155-5p过表达加重模型组小鼠鼻炎症状，同时促进IgE及Th17相关细胞因子的表达，抑制Treg相关细胞因子的表达，而miR-155-5p沉默后Treg/Th17免疫失衡得到缓解，小鼠鼻炎症状评分显著下降。MiR-155-5p可以显著加重AR小鼠的鼻炎症状，可能与影响Foxp3、RORγt表达，调节Treg/Th17免疫平衡有关。
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  神经肽P物质对小鼠脾NK细胞迁移及趋化因子受体表达的影响

  孟佳慧，刘国栋，汪佳慧，等

  现代免疫学. 2019, 39(2): 133-138.

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  探讨神经肽P物质（substance P，SP）对小鼠NK细胞迁移能力和趋化因子受体表达的影响，揭示SP对NK细胞迁移功能的调节作用。采用Transwell法检测SP对C57BL/6小鼠脾NK细胞迁移活性的影响；实时荧光定量PCR检测趋化因子受体（CCR5、CXCR4）的mRNA表达水平；流式细胞术检测趋化因子受体（CCR5、CXCR4）的膜表达水平。结果显示，选用10^-14～10^-6 mol/L SP处理小鼠脾NK细胞，在较低浓度范围内，NK细胞迁移作用随着SP浓度的升高而增强；在较高浓度范围内，NK细胞迁移作用随着SP浓度的升高而回落至基础水平。在所选浓度范围内，SP均可增加CCR5 mRNA和CXCR4 mRNA表达； 受较低浓度SP刺激后，CCR5和CXCR4表达阳性细胞数随SP浓度升高而逐渐增加，而受较高浓度SP刺激后，CCR5和CXCR4表达阳性细胞数随SP浓度升高而逐渐回降，该趋势与SP促进 NK细胞趋化活性的作用趋势基本一致。这些结果提示SP对NK细胞具有直接趋化作用，且SP对某些趋化因子受体的表达有一定的调节作用，这些趋化因子受体的表达可能参与了SP对NK细胞迁移活动的调控。
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  C57BL/6小鼠肺组织CD103(+)T细胞的免疫学特性

  赵怡，曲佳乐，冯源发，等

  现代免疫学. 2019, 39(2): 139-144.

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  为了研究正常C57BL/6小鼠肺脏组织中CD103⁺T细胞的数量、表型和功能等免疫学特性，本研究选取C57BL/6小鼠肺脏组织，制备冰冻切片进行免疫荧光染色，可观察到小鼠肺脏组织中CD103的表达及其分布情况；制备单细胞悬液，使用FCM检测肺CD103⁺T细胞的表型特征；用佛波酯（phorbol myristate acetate，PMA）和离子霉素刺激后，检测细胞因子IL-4、IFN-γ、IL-9的分泌情况。实验结果显示，小鼠肺脏组织中CD103主要在CD8⁺T淋巴细胞中表达，比例高达（51.28±10.37）%。在CD8⁺CD103⁺T细胞中，CD62L的表达率为（79.63±2.87）%，明显高于CD103^-T细胞（47.83±9.55）%（P ＜ 0.01）；但是CD103^-T细胞比CD103⁺T细胞表达更高水平的IFN-γ（P ＜ 0.01）和IL-9（P ＜ 0.05）。以上结果表明在C57BL/6小鼠肺脏组织中存在一群表型和功能独立的CD103⁺T细胞。
综述
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  NK细胞在早孕期母-胎界面的功能

  李芸芸，林懿空，李大金，等

  现代免疫学. 2019, 39(2): 145-149.

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  早孕期NK细胞在子宫蜕膜局部大量累积，蜕膜NK（decidual NK，dNK）细胞具有独特表型与功能。有研究显示，dNK细胞在子宫螺旋动脉重铸、局部免疫微环境维持和孕期母体抗病原体感染方面均发挥了重要作用，但其具体机制尚未阐明。文章综述近年来dNK细胞在胎盘血管重铸和母-胎免疫耐受方面的新发现。
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  肥大细胞分化与成熟

  廖焕金，李莉

  现代免疫学. 2019, 39(2): 150-154.

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  肥大细胞（mast cell， MC）来源于骨髓造血干细胞，在骨髓中多次分化后成为肥大细胞祖细胞（mast cell progenitor， MCp），然后释放入外周血液循环系统。MCp在自身表达的趋化因子及其受体、整合素和相关因素的作用下，快速迁移至外周组织定居、分化和成熟，进而维持机体的稳态或参与疾病的发生、发展。文章就MC在骨髓内外分化、迁移和成熟的过程作一综述，以期为MC相关研究提供理论参考。
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  IL-1R2生物学功能及作用机制研究进展

  卢慧敏，蒋敬庭，卢斌峰，等

  现代免疫学. 2019, 39(2): 155-158.

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  白细胞介素1受体2(type 2 IL-1 receptor， IL-1R2)和白细胞介素1受体1(type 1 IL-1 receptor， IL-1R1)是IL-1的2种受体。IL-1R2在结构上与负责IL-1信号转导的IL-1R1相似，但其较短的胞质结构域和Toll/IL-1受体(Toll/IL-1 receptor， TIR)结构域的缺乏使得IL-1R2仅能作为IL-1的诱饵受体而不能跨膜转导信号。本文就IL-1R2基因与蛋白、生物学功能与负调控机制、生理和病理条件下的表达与在炎症中的作用及其临床意义作一综述。
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  间充质干细胞来源的细胞外囊泡:免疫相关疾病的理想细胞替代疗法

  马聪，张青宜，郭子宽，等

  现代免疫学. 2019, 39(2): 159-163.

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  间充质干细胞（mesenchymal stem cell， MSC）作为一种具有多向分化潜能的非造血干细胞，已被应用于多种组织损伤与免疫相关疾病的治疗。MSC获得如此广泛应用的原因与其强大的促进受损组织再生和免疫调控功能密不可分。近年来，MSC的免疫调控功能已在多种免疫相关疾病的治疗中得到广泛验证。研究表明，MSC免疫调节作用的发挥主要通过旁分泌，其中，MSC分泌的细胞外囊泡（extracellular vesicle， EV）发挥着重要作用。EV可以复制MSC的多种免疫调节功能，但是，MSC-EV在MSC的免疫调节中具体发挥哪些作用，MSC-EV能否替代MSC用于免疫相关疾病的治疗？文章结合以上问题，对近年来MSC与MSC-EV的免疫调控功能进行综述。
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  TIL的培养方法及研究进展

  李雪，罗华灶，朱嗣博，等

  现代免疫学. 2019, 39(2): 164-168.

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  TIL是从肿瘤组织中分离出的浸润性淋巴细胞。1986年Rosenberg研究组首先报道了在黑色素瘤患者的肿瘤组织中存在渗入性的淋巴细胞——TIL，这些细胞从瘤体中分离并经IL-2激活后可大量扩增，并对自身肿瘤有高度特异性杀伤活性。一般来说，TIL中绝大多数细胞是CD3⁺T细胞，不同肿瘤来源的TIL中，CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞的比例也有所差异，但大多数情况下以CD8⁺T细胞为主，其属于肿瘤过继免疫治疗中的高效效应细胞，其抗瘤效力相比LAK细胞强50～100倍。近年来，TIL的生物学表型及功能研究有了较大发展，这为TIL的临床应用带来了有利的价值，但目前国内外依然没有统一的培养技术规范。因此文章就目前TIL的研究进展以及各大实验室关于TIL的培养技术经验做一简要总结，以帮助基础科研及临床转化有效顺利地进行。
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  γδT细胞在自身免疫病中的研究进展

  陈芳倩，毛梦寒，陈广洁

  现代免疫学. 2019, 39(2): 169-173.

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  自身免疫病（autoimmune disease， AID）是机体对自身抗原产生免疫反应，进而导致体内组织器官损害的疾病。作为一种具有独特表型和功能的T淋巴细胞亚群，γδT细胞与AID的发生发展密切相关。故文章就γδT细胞与多种免疫细胞的相互作用在AID中的作用、机制研究作一综述。
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  诱导TLR耐受对SLE的治疗潜能

  刘芳，陈致瑜，黄广静，等

  现代免疫学. 2019, 39(2): 174-177.

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  SLE是一种累及全身各系统和器官的慢性自身免疫性疾病，主要特征为体内淋巴细胞异常活化及大量自身抗体异常累积，致使大量异常自身免疫复合物沉积，最终导致多系统器官受损。临床上仍以糖皮质激素联合环磷酰胺等非特异性免疫抑制剂治疗为主，但长期用药导致的毒副作用使SLE患者的平均寿命明显低于健康人。因此，急需探索安全可靠的治疗方法。TLR是一类重要的模式识别受体，研究表明，TLR在SLE的发生发展中起着重要的作用。TLR既可以激活成熟的DC诱导免疫反应，又可通过致DC耐受诱导免疫耐受。研究表明，诱导TLR免疫耐受是一种可控性的免疫治疗，可调节与平衡机体的免疫功能，由此其有望成为治疗SLE的一种新方法。文章主要就诱导TLR耐受对SLE的潜在治疗价值进行综述。