2019年, 第39卷, 第4期　刊出日期：2019-07-30

  

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论著
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  缺氧环境中RA滑膜成纤维细胞促进巨噬细胞向M2极化

  成宇，丁梦蕾，叶蓓，等

  现代免疫学. 2019, 39(4): 265-270.

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  研究模拟RA患者关节腔特征性缺氧环境，探索滑膜成纤维细胞(fibroblast-like synoviocyte，FLS)对巨噬细胞向经典活化型巨噬细胞(classically activated macrophage， M1)和替代活化型巨噬细胞（alternatively activated macrophage， M2）极化的影响，探讨巨噬细胞在RA进展中的作用。利用抗M1、M2特征性表面标志（CD197和CD206）抗体对RA组和对照组［骨关节炎（osteoarthritis，OA）］患者关节滑膜组织进行免疫组织化学染色，分析M1、M2数量及比值。佛波酯体外诱导人单核细胞（THP-1）为M0巨噬细胞，用Transwell非接触式共培养体系将RA-FLS与M0置于缺氧和常氧培养箱共培养，实时荧光定量PCR及免疫荧光法检测M0极化情况。免疫组织化学结果显示，RA组的M1和M2细胞数量多于OA组，M1/M2比值低于OA组，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。21% O₂培养箱中共培养体系巨噬细胞M1表型基因CCR7、TNF-α的mRNA表达水平高于单独培养组，NOS-2的mRNA表达水平低于单独培养组，M2表型基因IL-10、TGF-β的mRNA表达水平低于单独培养组，差异均有统计学意义（P ＜ 0.05）；3% O₂培养箱中共培养体系巨噬细胞M1和M2表型基因的mRNA表达水平均高于单独培养组，差异均有统计学意义（P ＜ 0.05）。细胞免疫荧光检测结果与实时荧光定量PCR一致。以上结果提示缺氧环境下RA-FLS有促进巨噬细胞向M2极化的作用。
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  MeCP2促进山姜素对鼠巨噬细胞炎性因子表达的抑制及其分子机制

  胡柯，钱红，刘理静，等

  现代免疫学. 2019, 39(4): 271-276.

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  通过分析甲基CpG结合蛋白2(methyl CpG binding protein 2, MeCP2)对山姜素作用下鼠巨噬细胞（RAW246.7）合成IL-6和TNF-α的影响及作用机制，揭示山姜素与MeCP2联合应用对于炎症性疾病的干预潜力。用重组质粒pEGFP-C1-MeCP2以及空白质粒pGL-basic分别转染RAW246.7，后将细胞随机分为对照组、山姜素组（终浓度1 mg/mL）以及山姜素+GW9662（0.1 mmol/L）组。孵育72 h后，ELISA检测培养液中IL-6和TNF-α表达水平，Western blotting分别检测细胞核内过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptor, PPAR)、MeCP2以及胞质中NLRP3、pro-Caspase-1和各聚集状态凋亡相关微粒蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing CARD， ASC）含量，并采用免疫荧光染色法检测ASC斑点形成情况。结果显示, 与空白质粒转染比较，重组质粒转染RAW246.7在山姜素作用下合成IL-6和TNF-α的水平更低；而在对照组以及GW9662组，转染重组质粒对炎性因子合成无明显影响。山姜素对MeCP2表达无促进作用，且重组质粒转染对PPAR表达亦无影响。另外，山姜素可明显抑制RAW246.7胞质NLRP3合成，但对pro-Caspase-1含量以及ASC聚集状态无显著影响；而过表达MeCP2可遏制pro-Caspase-1合成并促进ASC解聚。由此，MeCP2可通过抑制炎症小体通路以促进山姜素对鼠巨噬细胞炎性因子合成的抑制，提示山姜素与MeCP2联合有望成为炎症性疾病防治的新策略。
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  细胞外组蛋白诱导小鼠原代单核细胞死亡的实验研究

  倪淑媛，周燕，游芷颖，等

  现代免疫学. 2019, 39(4): 277-281.

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  为探讨细胞外组蛋白对小鼠原代单核细胞活力的影响以及可能机制，将小鼠原代单核细胞培养于含不同浓度组蛋白的培养基上， 采用MTT染色法检测细胞活性并筛选合适的组蛋白浓度。将原代单核细胞培养于特定浓度组蛋白培养基上，利用MTT染色法检测不同时间的细胞活性。分别用自噬抑制剂和死亡抑制剂预处理细胞，采用MTT染色法结合PI-Annexin V双染法、流式细胞术检测细胞活性和死亡率。与对照组比较，组蛋白组细胞死亡率明显升高（P ＜ 0.05），应用死亡抑制剂后，细胞死亡率明显下降（P ＜ 0.05）。 细胞外组蛋白可抑制原代单核细胞活性，诱导原代单核细胞死亡，且具有浓度和时间依赖性。自噬可能会增加组蛋白诱导的单核细胞死亡。
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  肝再生磷酸酶2缺失促进巨噬细胞的杀菌功能

  杜新月，殷岑楠，房艳，等

  现代免疫学. 2019, 39(4): 282-287.

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  肝再生磷酸酶2（protein phosphatase of regenerating liver 2，PRL-2）是肝再生磷酸酶家族成员，其在免疫系统中的作用未有研究。文章对免疫器官组织中PRL-2的表达及其在巨噬细胞中的作用进行了初探。研究发现，PRL-2在免疫组织与器官中均高表达，PRL-2^－/－小鼠的脾脏与胸腺中免疫细胞的类群及比例与WT小鼠相比无显著差异。体外研究显示，PRL-2的缺失不影响小鼠原代巨噬细胞细胞因子的产生及细菌吞噬能力，但PRL-2缺失后巨噬细胞杀伤细菌的能力显著增强。综上，PRL-2可能通过调控固有免疫细胞的杀菌能力在抗感染免疫中发挥作用。
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  降钙素原、中性粒细胞CD64、IL-6和CRP检测在新生儿感染性疾病中的诊疗价值

  郭连峰，牟娜，刘兆玮，等

  现代免疫学. 2019, 39(4): 288-292.

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  为探讨降钙素原（procalcitonin，PCT）、中性粒细胞CD64、IL-6和CRP早期诊断新生儿感染性疾病及判断预后的价值，选择感染患儿，根据临床表现及血常规、细菌学培养等检查结果确定为细菌组60例、病毒组50例，分别在入院治疗前及治疗3 d后采集空腹血进行PCT、中性粒细胞CD64、IL-6及CRP水平测定，对照组 (60例，同期住院的非感染患儿）检测其PCT、中性粒细胞CD64、IL-6及CRP水平，进行统计学分析。采用双抗体夹心免疫层析法测定血清PCT和IL-6水平；采用FCM测定中性粒细胞CD64百分比；采用Aristo特定蛋白分析仪测定CRP水平。结果显示，治疗前细菌组PCT、中性粒细胞CD64、IL-6和CRP水平均明显高于病毒组和对照组（P < 0.05）；病毒组与对照组比较，PCT、中性粒细胞CD64、IL-6和CRP水平差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。PCT、中性粒细胞CD64、IL-6和CRP诊断新生儿细菌感染性疾病的截断值分别为：0.56 ng/mL、7.01%、8.79 pg/mL、14.5 mg/L。治疗后有效组PCT、中性粒细胞CD64、IL-6和CRP水平与治疗前比较均明显下降（P < 0.05），治疗后无效组PCT、中性粒细胞CD64和IL-6水平与治疗前比较均无明显变化（P > 0.05）。提示PCT作为早期检测感染性疾病的标志物，对新生儿细菌感染更为敏感，而PCT 、中性粒细胞CD64、IL-6和CRP可作为新生儿感染性疾病早期诊断、疗效判断的重要指标。
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  四氢大麻酚对C57BL/6小鼠自身免疫性肝炎的保护作用

  池刚，马沁雅，裴晋红，等

  现代免疫学. 2019, 39(4): 293-296.

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  为研究大麻素成分［四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol， THC)］对C57BL/6小鼠自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis， AIH）的影响，尾静脉注射质粒pCYP2D6和pcDNA3.1，腹腔重复注射四氯化碳（carbon tetrachloride， CCl4）和THC，ELISA检测自身免疫应答程度，微板法检测血清中谷丙转氨酶（alanine aminotransferase， ALT）活性，HE染色检测肝脏炎症反应程度，天狼猩红染色检测肝脏纤维化程度。结果显示，THC对由CCl4/CYP2D6引起的AIH造成的肝损伤有显著改善，而且对自身免疫应答有显著抑制作用，自身抗体和抗CYP2D6抗体水平显著降低，对于单独由CYP2D6引起的抗CYP2D6抗体能够完全抑制。THC对AIH和肝纤维化也有显著的抑制作用，且THC的抑制作用与其浓度有关。由此THC对由CCl4/CYP2D6引起的C57BL/6小鼠的AIH有显著抑制作用，并且呈剂量依赖性。由此大麻素类药物THC对AIH可能有保护作用。
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  miR-132抑制舌癌细胞增殖、侵袭及迁移

  高丽荣，王毅军，周贤，等

  现代免疫学. 2019, 39(4): 297-301.

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  为研究miR-132在舌癌中的表达情况，收集病理诊断确诊为舌癌的20例患者舌癌组织及癌旁组织，通过RT-PCR检测miR-132在舌癌及癌旁组织中的表达水平。应用mimics转染CAL-27细胞株，采用平板克隆、MTT实验检测miR-132过表达组、对照组舌癌细胞的增殖活性。Transwell实验研究miR-132与舌癌细胞迁移作用的关系。结果显示，miR-132在舌癌组织中的表达水平（0.56±0.05）显著低于癌旁组织（1.43±0.12，P ＜ 0.001）。舌癌组织中miR-132的表达水平随着病理分级恶性程度的升高而降低（P ＜ 0.05）。细胞克隆形成实验及MTT实验结果显示，miR-132 mimics组的细胞活性及增殖明显受抑制（P=0.003 2，P ＜ 0.001）。Transwell实验显示，miR-132 mimics组的细胞过膜数量［（89±15）/视野］明显低于对照组［（380±25）/视野］（P=0.002）。提示miR-132在舌癌组织中表达下降，miR-132在舌癌的增殖和转移过程中发挥重要作用，其可作为舌癌的潜在临床预后标志物，为舌癌的预后判断及治疗提供参考。
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  转铁蛋白受体1与早期生长反应因子4在宫颈癌组织中的表达及其临床意义

  刘佩佩，杨冬梅，夏琼，等

  现代免疫学. 2019, 39(4): 302-306.

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  为研究转铁蛋白受体1（transferrin receptor type 1，TfR1）与早期生长反应因子4（early growth response protein 4， EGR4）在宫颈癌（uterine cervical carcinoma， UCC）组织中的表达水平，并分析其与UCC临床病理分期的相关性，选取2012年3月至2018年5月于武汉市第四医院就诊的慢性宫颈炎患者33例、宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia， CIN）患者78例、宫颈鳞癌患者63例。采集宫颈炎症和癌变组织，采用免疫组织化学法检测组织中TfR1与EGR4的表达水平，并分析两者之间的相关性及其与宫颈鳞癌临床病理分期的关系。结果显示，TfR1与EGR4在慢性宫颈炎、CIN及宫颈鳞癌组织中均有表达，其中在慢性宫颈炎组织中的表达水平最低（分别为6.1%、9.1%），而在CIN组织中的表达水平随分期的增加而上升，在宫颈鳞癌组织中的表达水平最高（分别为74.6%、57.1%）。相关性分析显示，TfR1与EGR4的表达呈正相关（rs = 0.695，P ＜ 0.001），而两者表达水平均与患者年龄、肿瘤大小无关；TfR1的表达水平在不同国际肿瘤学会和国际妇产科协会（the International Federation of Gynecology and Obstetrics， FIGO）分期和分化程度患者中存在差异（χ²=16.937，P < 0.001； χ²=8.051，P=0.018），EGR4的表达水平则仅在不同FIGO分期患者中不同（χ²=8.974，P=0.003）。提示在宫颈鳞癌的发生、发展过程中TfR1与EGR4起着重要作用，其中TfR1的表达随着肿瘤细胞分化程度的降低、FIGO分期的增加而上升，EGR4的表达水平则仅随FIGO分期的增加而上升。
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  放射治疗对肺癌患者IL-18、sMICA及NK细胞的影响

  白璐，张晶晶，高东奇，等

  现代免疫学. 2019, 39(4): 307-311.

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  为探讨肺癌患者放射治疗（简称放疗）前及放疗不同阶段NK细胞存活率及IL-18、可溶性MHC-Ⅰ类链相关蛋白A（soluble MHC class Ⅰ-related chain A， sMICA）浓度变化，对肿瘤科收治的30例肺癌放疗患者，通过ELISA检测IL-18、sMICA浓度,应用磁珠分选检测NK细胞存活率。结果显示，sMICA浓度在放疗前最低，而在放疗后，随着放疗剂量的增加逐渐降低（P ＜ 0.05）；IL-18浓度随着放疗剂量的增加并无明显变化，且与放疗前无显著差异（P ＞ 0.05）；NK细胞活性在放疗后与放疗前无显著差异，且不随剂量增加而明显变化（P ＞ 0.05）。由此，放疗对肺癌患者外周血中NK细胞的存活率和IL-18浓度无明显影响；放疗可降低患者外周血中肿瘤抗原sMICA浓度，表明肿瘤免疫逃逸功能被抑制，放疗可间接增强机体的免疫功能。
综述
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  肝纤维化中HSC调控与基质降解的靶向RNA干扰实验研究进展

  胡静，王洪武

  现代免疫学. 2019, 39(4): 312-317.

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  肝纤维化是各种慢性肝损伤因素引起肝组织反复发生炎症损伤，导致结缔组织异常增生的病理过程。肝纤维化过程复杂，受多种因素影响。目前认为肝星状细胞（hepatic stellate cell, HSC）是其关键因素。尽管不断有新的肝纤维化治疗方法的阐释，但至今临床仍缺乏针对肝纤维化的单一环节特效靶向药物。RNA干扰（RNA interference，RNAi）等基因生物技术的发展为该疾病的基因治疗提供了新的途径。近年来RNAi在肝纤维化中HSC的调控和细胞外基质降解的实验研究发展较快，文章对此最新研究进展作一综述。
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  葡萄糖代谢异常参与RA发病的研究进展

  徐孜翀，张海扬，陈广洁

  现代免疫学. 2019, 39(4): 318-321.

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  RA是一种全身性自身免疫病，主要侵犯关节滑膜，致残率极高，但发病机制至今未明。近年来，随着免疫代谢研究领域的兴起，RA发病与细胞代谢的关系正被广泛研究。文章主要概括了葡萄糖代谢异常参与RA发病的研究进展，以关节滑膜细胞与CD4+T细胞为主要研究对象，从糖酵解和磷酸戊糖2个主要代谢途径分别展开分析。这一研究进展的归纳有利于从免疫代谢角度认识RA的发病机制，为该病的临床治疗提供新的思路。
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  基于抗PD-1/PD-L1单抗免疫阻断治疗以及疗效相关标志物的研究进展

  杜飞，高春芳

  现代免疫学. 2019, 39(4): 322-326.

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  肿瘤的免疫疗法是肿瘤治疗的重大突破，基于抗PD-1/PD-L1单抗的肿瘤免疫阻断治疗在临床上取得了越来越广泛的应用。在多种类型肿瘤治疗中，抗PD-1/PD-L1单抗药物在部分患者中获得了持续而明显的效果，多种药物相继上市。文章就抗PD-1/PD-L1单抗免疫阻断治疗以及疗效标志物的研究进展进行综述。
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  自体来源肿瘤全细胞疫苗的研究现状

  鄢玲利，刘白南

  现代免疫学. 2019, 39(4): 327-331.

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  自体来源肿瘤全细胞疫苗（autologous whole tumor cell vaccine, AWTCV)是现今肿瘤免疫疗法中备受关注的一种靶向疗法，它利用患者自身来源的完整肿瘤细胞制备疫苗。与其他靶向特定抗原的免疫疗法相比，其具有携带相对完整的已知和未知肿瘤抗原、不受MHC限制等优势，因此避免了由于在肿瘤发展过程中某些抗原丢失而造成的肿瘤细胞免疫逃逸。不过，仅仅将肿瘤细胞灭活后制成的疫苗免疫原性极弱，并不能诱导足够的抗肿瘤免疫效应。为解决这一问题，目前研究者们主要采取对肿瘤细胞进行基因修饰，通过与佐剂或单克隆抗体联合使用等方法来达到提升疫苗抗肿瘤效果的目的。文章就AWTCV的制备、应用与发展前景作综述。
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  NLRP3炎症小体及IκB、IKK在痛风性关节炎中的作用机制研究进展

  柳松，王晓倩，廖广辉，等

  现代免疫学. 2019, 39(4): 332-336.

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  痛风性关节炎的发病机制复杂，其中与2条重要通路密切相关。其一为TLR/NF-κB信号转导通路，其二为NLRP3炎症小体激活通路及其下游的IL-1β。文章就这两条主线阐述NLRP3炎症小体及TLR/NF-κB信号转导通路中2个关键信号分子IκB、IKK在痛风性关节炎中的作用机制，为今后其发病机制的进一步阐明及抗痛风新制剂的研发提供方向和理论基础。
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  SEMA7A在免疫应答及炎症性骨病中的作用

  金宇扬，陈晓翔，李佳

  现代免疫学. 2019, 39(4): 337-340.

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  信号素(semaphorins)是一类结构上包含SEMA结构域的分泌性或者膜联蛋白分子，可表达于不同细胞表面，参与多种病理生理过程。在其家族的8个亚群中，SEMA7A是唯一的膜结合型糖基化磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinostol， GPI）结合蛋白。SEMA7A多表达于活化的T细胞表面。目前已知其有2种受体，受体神经丛蛋白C1（plexin C1）表达于DC、单核细胞和中性粒细胞表面，而整合素α1β1（integrin α1β1）则主要表达于T细胞。SEMA7A和其受体结合后，通过上调促炎因子生成发挥趋化作用并影响免疫细胞的相互作用，参与固有免疫和适应性免疫应答。文章综述SEMA7A的结构、功能和作用机制，总结和探讨了SEMA7A在炎症性骨病病理机制中的作用及其作为疾病治疗靶点的可能。
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  IgAN发病机制的研究进展

  聂方怡，罗军，曹婷婷，等

  现代免疫学. 2019, 39(4): 341-344.

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  IgAN是世界范围内常见的原发性肾小球疾病，也是导致肾功能衰竭的常见原因之一。目前，其发病机制尚不完全清楚，但近年来相关研究已取得了较多进展。半乳糖缺乏的IgA1(galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1)在IgAN发病过程中的作用已经得到公认，同时遗传因素也在其中扮演重要角色。现就近年来相关的研究进展进行综述。
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  Th9与哮喘的研究进展

  孙亦鹏，胡俊晟，倪振华，等

  现代免疫学. 2019, 39(4): 345-348.

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  Th9是新近被发现的CD4⁺T细胞，以分泌IL-9为特征，可引起呼吸道炎症浸润、支气管高反应、气道重构等多种病理损伤，与哮喘的发病密切相关，文章主要就Th9的发现、IL-9和Th9在哮喘中的作用、Th9与其他CD4⁺T细胞的相互关系和Th9的分子调节机制作详细综述。
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  内质网驻留蛋白UNC93B1对胞内TLR信号通路的影响及其在自身免疫性疾病中的研究进展

  刘轩萌，段晓妍，李小婷，等

  现代免疫学. 2019, 39(4): 349-352.

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  越来越多的研究发现不协调的93同系物B1（uncoordinated 93 homolog B1， UNC93B1）在自身免疫性疾病的发生、发展中起重要作用。UNC93B1是一种内质网驻留蛋白，能够参与多种胞内TLR信号通路的激活、内质网钙电流的调节，促进机体自身免疫反应，增加炎性因子水平，对自身免疫性疾病的发生、发展具有重要意义。文章对UNC93B1对胞内TLR信号通路的影响及其在几种重要的自身免疫性疾病如SLE等发生、发展中的作用机制进行了系统的综述，可能为自身免疫性疾病提供新的治疗途径。