2022年, 第42卷, 第1期　刊出日期：2022-01-30

  

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专家述评
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  TNFR2对CD4(+)Foxp3(+)Treg的活化、增殖及功能影响的研究进展

  郑静彬，杨阳，陈新

  现代免疫学. 2022, 42(1): 1-6.

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  CD4⁺Foxp3⁺Treg是调节免疫稳态所必需的一群免疫细胞。Treg数量和功能的异常与多种疾病的发生有关，包括自身免疫性疾病、过敏性疾病、移植排斥反应和肿瘤免疫逃逸等。TNF-α在炎症和免疫反应中有着双重作用，即促进炎症反应和介导免疫耐受。这很可能与其2个受体——肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor，TNFR)1和TNFR2独特的信号转导有关。TNFR1几乎在所有类型的细胞中普遍表达，而TNFR2的表达分布则较为局限。现在越来越多的证据表明，Treg较特异性地表达高水平TNFR2。更重要的是，TNFR2在Treg活化、增殖、功能和表型稳定中均起决定性作用。同时，TNFR2参与Treg分化、发育、免疫功能发挥等生理过程。深入研究TNFR2信号活化Treg的分子机制，可为自身免疫性疾病、过敏性疾病、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)和恶性肿瘤等疾病的治疗提供进一步的帮助。该文主要介绍TNF-TNFR信号的分子基础和信号转导途径，分析和讨论TNF-TNFR2信号对Treg活化、增殖及功能的影响及其分子机制的最新研究进展。
论著
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  miR-140靶向抑制PD-L1逆转胃癌间充质干细胞诱导的胃癌细胞免疫微环境中生存

  陈爱香，杨青山，陆林，等

  现代免疫学. 2022, 42(1): 7-14.

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  为探讨上调miR-140表达的胃癌间充质干细胞（gastric cancer mesenchymal stem cell，GC-MSC）对胃癌细胞免疫微环境中生存的影响并探讨其机制，以贴壁细胞培养法分别从胃癌组织及癌旁组织中分离GC-MSC及胃间充质干细胞（gastric mesenchymal stem cell， GMSC）。qRT-PCR检测GC-MSC及GMSC中miR-140的差异表达；通过miR-140模拟物（miR-140 mimics）上调GC-MSC中miR-140的表达，CCK8法及FACS检测GC-MSC诱导的HGC-27细胞生存及凋亡情况，ELISA检测miR-140 mimics转染GC-MSC干预HGC-27细胞诱导PBMC分泌炎性因子的变化；以qRT-PCR及Western blotting检测miR-140 mimics/GC-MSC干预下胃癌HGC-27细胞PD-L1及PD-1表达水平的变化；双荧光素酶报告基因实验验证miR-140与PD-L1直接靶向调控关系。结果显示，miR-140在GC-MSC中的表达量显著低于GMSC（P<0.001）；上调miR-140（表达量提高至约9倍，转染效率＞85%）后GC-MSC可显著抑制胃癌细胞的存活率，促进其凋亡（均P<0.05）；上调miR-140表达能够使GC-MSC诱导的胃癌细胞在免疫微环境中的生存受到抑制（均P<0.05）；上调GC-MSC中miR-140表达对胃癌细胞诱导下PBMC分泌细胞因子发挥促进作用（均P<0.05）。上调miR-140表达的GC-MSC能显著下调HGC-27细胞PD-L1及PD-1的表达（均P<0.001），且miR-140与PD-L1存在靶向互作关系（P<0.001）。由此，上调miR-140表达靶向抑制PD-L1逆转GC-MSC诱导的胃癌细胞生存促进及凋亡抵抗。
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  骨髓间充质干细胞来源外泌体通过miR-210介导大鼠脊髓损伤后的神经保护作用

  王滋润，梁丽芹，肖成伟，等

  现代免疫学. 2022, 42(1): 15-24.

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  为探究抗凋亡miR-210是否参与骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BMSC）来源外泌体对脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）的保护作用，采用全骨髓贴壁法培养BMSC，并通过ExoQuick外泌体提取试剂盒提取并标记BMSC-外泌体，于透射电子显微镜（transmission electron microscope, TEM）下观察BMSC-外泌体形态。将大鼠随机分为5组：假手术组（Sham）、SCI模型组、SCI+BMSC-外泌体组、SCI+外泌体-miR-210抑制剂组及SCI+外泌体-miR-210抑制剂-NC组。于大鼠SCI造模后1 h尾静脉注射BMSC-外泌体或PBS干预。于损伤后不同时间点评估各组SCI大鼠的行为学评分（Basso-Beattie-Bresnahan，BBB）；尼氏（Nissl）染色观察大鼠脊髓神经元的功能状况；RT-qPCR检测BMSC miR-210表达；Western blotting检测损伤脊髓组织Bax、Bcl-2、cleaved caspase-3和caspase-3蛋白的表达水平；TUNEL染色评估脊髓神经元凋亡情况。结果显示，BMSC-外泌体在TEM下呈现类圆形、圆形或茶托状囊泡，直径约40～120 nm；从SCI后第7天（Day 7, D7, 后类推)开始，BMSC-外泌体治疗组的BBB评分显著高于SCI模型组（D7、D14、D21和D28，均P＜0.05）；与BMSC-外泌体组相比，外泌体-miR-210抑制剂组BBB评分显著降低（D7、D14、D21和D28，均P＜0.05）；与SCI模型组相比，BMSC-外泌体组大鼠TUNEL染色阳性细胞数显著减少（P＜0.01），这一抑制作用可被miR-210抑制剂处理逆转（P＜0.01）；与BMSC-外泌体组相比，外泌体-miR-210抑制剂组脊髓组织细胞Bax/Bcl-2比值和cleaved caspase-3/caspase-3比值显著增加（均P＜0.05）。由此，大鼠SCI造模后尾静脉注射BMSC-外泌体可明显减少神经元凋亡并改善大鼠运动功能，其作用机制可能与抗凋亡miR-210的功能发挥有关。
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  GPC3-CAR-T疗法干预甲胎蛋白阳性胃癌的体外研究

  刘莉，罗丹

  现代免疫学. 2022, 42(1): 25-30.

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  为了探究治疗甲胎蛋白阳性胃癌（alpha-fetoprotein producing gastric carcinoma，AFPGC）的新方法，以临床病理筛选的AFPGC患者为研究对象，选取AFP、磷脂酰肌醇聚糖3（glypican 3，GPC3）高表达胃癌细胞FU97为阳性对照，AFP、GPC3不表达胃癌细胞MGC-803为阴性对照，构建靶向GPC3嵌合抗原受体修饰的T细胞（chimeric antigen receptor-modified T cell，CAR-T）对上述肿瘤细胞进行体外杀伤试验并检测CAR-T分泌细胞因子的能力。结果显示，在10∶1效靶比状态下，GPC3-CAR-T对GPC3阳性的AFPGC和FU97细胞具有显著的杀伤效应，而对GPC3阴性的MGC-803细胞无显著杀伤效应。同时，在靶细胞为AFPGC或FU97时，GPC3-CAR-T分泌IL-2和IFN-γ水平较靶细胞为MGC-803时显著升高（P<0.05）。该研究提示，AFPGC对GPC3-CAR-T体外干预治疗敏感，GPC3-CAR-T疗法具有进一步深入研究的价值。
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  骨关节炎患者膝关节滑膜CD1c(+)髓源树突细胞的鉴定

  邱国伟，肖涟波，张晓明，等

  现代免疫学. 2022, 42(1): 31-36.

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  CD1c⁺ 髓样树突细胞（myeloid dendritic cells，mDC）是一类重要的DC亚群，参与T细胞的免疫应答。为探讨膝骨关节炎患者关节滑膜是否存在CD1c⁺mDC的分布，收集20例骨关节炎（osteoarthritis，OA）患者的外周血和膝关节滑膜，采用FACS检测外周血和关节滑膜内的CD1c⁺mDC、单核/巨噬细胞和T细胞，免疫组化方法检测关节滑膜中CD1c、CD3、CD33分子的表达情况。结果显示，OA患者膝关节滑膜中的CD1c⁺mDC和巨噬细胞的比例显著高于外周血（P<0.000 1），而T细胞比例显著低于外周血（P<0.000 1）；关节滑膜中存在CD1c和CD3的弥漫性浸润且两者定位邻近。该研究提示，OA关节滑膜中存在一群比例显著高于外周血的CD1c⁺ mDC，CD1c⁺ mDC在骨关节炎发生、发展过程中具有重要意义。
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  miR-146a单核苷酸多态性rs2910164与恩施地区人群痛风及高尿酸血症的相关性研究

  田瑞，冯佳，曾智，等

  现代免疫学. 2022, 42(1): 37-41.

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  为探讨miR-146a 基因单核苷酸rs2910164位点多态性与恩施地区痛风及高尿酸血症的相关性，分别收集健康对照者296例、原发性痛风患者159例和高尿酸血症患者197例。采用高单核苷酸多态性（Hi-single nucleotide polymorphism，Hi-SNP）结合多重PCR和高通量测序技术检测miR-146a 基因rs2910164位点多态性，生化分析仪检测生化指标。采用SPSS17.0、Haplo View 4.2 软件进行数据统计分析，用 Logistic 回归模型在 95% CI内进行相关性风险度测算，分析miR-146a 单核苷酸多态性rs2910164位点与原发性痛风和高尿酸血症的相关性。结果显示，rs2910164位点的基因频率在组间差异无统计学意义（P>0.05），GG基因型和G等位基因与痛风无相关性（OR=1.570，95%CI 0.710~3.470；OR=0.856，95%CI 0.650~1.128），与高尿酸血症亦无相关性（OR=0.937，95%CI 0.500~1.730；OR=0.819，95%CI 0.633~1.060）。该研究提示，miR-146a 基因rs2910164位点单核苷酸多态性可能与恩施地区原发性痛风的发病及高尿酸血症无显著相关性。
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  泛素连接酶dTraf2依赖环指结构域正调控果蝇Imd固有免疫反应

  刘磊，杜倍倍，花勇智

  现代免疫学. 2022, 42(1): 42-49.

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  为探究果蝇肿瘤坏死因子受体相关因子2（drosophila tumor necrosis factor receptor-associated factor 2，dTraf2）对免疫缺陷（immune deficiency，Imd）信号通路的调控作用，构建dTraf2和dTraf2ΔRING表达载体以及转基因果蝇。利用双荧光素酶报告基因系统、RT-PCR及黏质沙雷菌（Serratia marcescens，SM）感染果蝇的方法，检测dTraf2对Imd信号通路下游抗菌肽表达、果蝇感染病原菌后存活率以及体内病原菌增殖情况的影响。结果显示，过表达dTraf2可显著促进Imd信号下游抗菌肽的表达；dTraf2正调控Imd信号依赖于其泛素连接酶活性；过表达缺失环指（RING finger, RING）结构域的dTraf2对果蝇Imd信号通路下游抗菌肽的表达无明显影响。过表达dTraf2果蝇感染革兰阴性病原菌后抗菌肽表达水平升高，且其存活率亦升高，并抑制了体内病原菌的增殖；在免疫组织里敲低dTraf2可明显抑制Imd信号依赖的果蝇固有免疫反应。该研究提示，dTraf2依赖其RING结构域正向调控果蝇Imd固有免疫反应。
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  lncRNA KCNQ1OT1缓解LPS诱导的肺炎症损伤

  丁继，崔凯，黄锦锦，等

  现代免疫学. 2022, 42(1): 50-57.

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  为探讨长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA） KCNQ1对链/反义转录本1（KCNQ1 opposite strand/antisense transcript 1，KCNQ1OT1）在脓毒症急性肺损伤（acute lung injury，ALI）炎症反应中的作用及其可能机制，腹腔注射LPS（10 mg/kg）建立脓毒症ALI大鼠模型，体外建立LPS诱导的人小气道上皮细胞(human small airway epithelial cell, HSAEC)。采用ELISA检测肺组织中TNF-α、IL-6和IL-1β的相对水平，qRT-PCR和Western blotting检测KCNQ1OT1、miR-192-5p和凋亡相关蛋白(Caspase-3、Bax)的表达水平，CCK-8试验检测细胞增殖情况，生物信息学方法、双荧光素酶报告基因试验分别预测和验证KCNQ1OT1与miR-192-5p的相互作用。结果显示，脓毒症模型HSAEC中KCNQ1OT1显著下调，miR-192-5p显著上调（P<0.05）。KCNQ1OT1直接靶向miR-192-5p并负调控后者的表达。过表达KCNQ1OT1促进HSAEC的增殖，抑制细胞凋亡，而敲低KCNQ1OT1则发挥相反的作用（P<0.05）。该研究提示，KCNQ1OT1可通过抑制miR-192-5p表达减轻脓毒症ALI的炎症反应。
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  HMGB1-TLR4信号轴在大鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用及机制研究

  田立群，张妍，冯莹，等

  现代免疫学. 2022, 42(1): 58-63.

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  为探究高迁移率族蛋白1-Toll样受体4（high mobility group box 1-Toll-like receptor 4， HMGB1-TLR4）信号轴在大鼠心肌缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury， IRI）中的作用及可能机制，按随机数字表法将25只雄性SD大鼠分为对照组、模型组、假手术组、HMGB1阻滞组和TLR4阻滞组共5组，每组5只。采用心电图鉴定模型构建是否成功；H-E染色评估心肌组织炎症细胞浸润情况；TUNEL染色评估心肌细胞凋亡情况；免疫组织化学法评估心肌组织HMGB1、TLR4、TNF-α、IL-1β等炎症通路分子表达变化；ELISA检测大鼠外周血TNF-α、IL-17A、IL-6和IL-1β等分子浓度。结果显示，与对照组相比，假手术组中各信号通路分子表达量无显著差异（均P＞0.05）；与假手术组相比，模型组心肌组织呈局灶性溶解，炎症细胞浸润明显，心肌细胞凋亡率显著升高（P＜0.01，P=0.000），HMGB1、TLR4、TNF-α、IL-1β蛋白表达量显著增加 (P＜0.01，P=0.000)，大鼠外周血中TNF-α、IL-17A、IL-6和IL-1β浓度显著升高 (P＜0.01，P=0.000)；与模型组相比，HMGB1阻滞组和TLR4阻滞组炎症细胞浸润减少，心肌细胞凋亡率显著降低（P＜0.01，P=0.000），TNF-α、IL-17A、IL-6和IL-1β浓度显著减少 (P＜0.01，P=0.000)。综上，大鼠心肌IRI模型心肌组织中HMGB1-TLR4信号通路分子表达升高，并通过上调炎性因子的表达促进细胞凋亡。
综述
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  长链非编码RNA作为自身免疫病生物标志物的研究进展

  夏雯洁，张雅婷，涂琳琳，等

  现代免疫学. 2022, 42(1): 64-73.

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  长链非编码RNA（long non-coding RNA， lncRNA）指不编码蛋白质的基因转录产物，参与多种生物学过程，其异常表达与许多疾病有关。lncRNA在免疫调节中发挥重要作用，参与固有免疫与适应性免疫过程，与自身免疫性疾病有关。近年来研究发现，lncRNA可在mRNA转录、蛋白质翻译和修饰等过程中发挥调控作用；且可与转录激活物共同作用于基因座的敏感位点，调控自身免疫性疾病的发生发展，这提示lncRNA具有成为疾病诊断生物标志物的潜能。然而，大部分研究尚停留在差异性表达层面，涉及具体作用机制的研究报道仍较少。鉴于其在自身免疫性疾病临床诊断方面的较大应用价值，进一步的相关研究值得关注。
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  LIGHT对免疫细胞调控作用及其生理病理功能的研究进展

  苗华雪，王颖颖，宋宏丽，等

  现代免疫学. 2022, 42(1): 72-76.

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  T细胞上可诱导表达的、与单纯疱疹病毒的糖蛋白D竞争结合单纯疱疹病毒侵入介导物的淋巴毒素类似物（homologous to lymphotoxins，exhibits inducible expression， and competes with herpesvirus glycoprotein D for herpesvirus entry mediator， an acceptor expressed by T lymphocytes，LIGHT）是TNF超家族成员之一，主要表达在活化的T、B细胞表面，在多种固有免疫细胞如单核细胞、NK细胞和未成熟的DC等表面也有表达。LIGHT结合的受体有3种：淋巴毒素β受体（lymphotoxin β receptor，LTβR）、单纯疱疹病毒侵入介导物（herpes virus entry mediator，HVEM）和诱饵受体3（decoy receptor 3，DcR3）。当LIGHT与相应受体结合后，可以诱导免疫细胞表达IFN-γ、TGF-β、IL-6、GM-CSF等细胞因子，在T细胞活化、DC成熟等过程中发挥重要的调控功能，并与骨质疏松、肿瘤等多种疾病的发生与发展密切相关，LIGHT有望作为疾病治疗的新靶点。该文就LIGHT的发现、表达、生理功能以及病理功能等方面的研究进展作一综述。
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  亚精胺调节巨噬细胞及炎症性疾病作用的研究进展

  吴思弦，袁浩，周毅峰，等

  现代免疫学. 2022, 42(1): 77-81.

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  亚精胺（spermidine, SPD）是1种天然多胺，可抑制巨噬细胞活化，通过抑制炎症介质释放及下调抗氧化应激水平，诱导细胞自噬，抑制炎症相关信号通路的激活，调节炎症反应程度。文章就SPD在调控巨噬细胞和炎症性疾病中的作用和机制作一综述，以期为炎症性疾病的预防和治疗提供参考。
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  TLR2免疫调节作用的研究进展

  李冬璇，韩秋菊，张建

  现代免疫学. 2022, 42(1): 82-85.

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  TLR2是PRR中TLR家族成员之一，可识别PAMP，以及损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern， DAMP）。在机体免疫微环境中，TLR2信号通路能够影响DC、巨噬细胞、NK细胞、T细胞、肥大细胞等的表型和功能，从而影响机体清除病原体及抗肿瘤能力。目前围绕TLR2通过免疫系统影响疾病进程的研究发展迅速，其已经成为多种疾病治疗的潜在靶点。该文主要综述了TLR2在多种免疫细胞中的作用，包括其对免疫细胞增殖、活化以及功能的影响，及其如何通过诱导细胞因子、趋化因子等信号分子的合成和释放促进免疫细胞间的相互作用及疾病调控进程。
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  特发性膜性肾病患者血清PLA2R抗体的检测技术及意义

  江代红，瞿俊，荀春华

  现代免疫学. 2022, 42(1): 86-88.

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  特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN），即原发性膜性肾病，易发生在40岁以上男性群体中。IMN诊断的主要依据为临床表现及肾活检病理改变，后者是一种有创检测，对患者有一定影响。自肾小球足细胞表面M型磷脂酶A2受体(phospholipase A2 receptor， PLA2R)发现以来，相关领域对IMN的发病机制有了新的认识。随着对PLA2R抗体研究的不断深入，发现其不仅可以作为IMN的诊断指标，而且有助于判断疾病活动情况及疗效监测。该文就抗PLA2R抗体检测技术在IMN中的研究进展作一简要综述。
简讯
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  致谢2021年度审稿定稿专家

  《现代免疫学》编辑部

  现代免疫学. 2022, 42(1): 88-88.

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