2023年, 第43卷, 第4期　刊出日期：2023-07-30

  

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论著
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  细胞周期蛋白依赖性激酶4对肝癌细胞生物学行为的影响

  杨子叶, 韩创业, 梁天仪, 韩箫, 卢春苗, 孔露平, 张昊, 罗小玲

  现代免疫学. 2023, 43(4): 273-281.

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  通过癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, TCGA)数据库、基因表达综合数据库(Gene Expression Omnibus, GEO)和体外细胞实验，研究了细胞周期蛋白依赖性激酶4(cyclin-dependent kinase 4, CDK4)在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)中的临床预后价值及其对HCC细胞系恶性生物学行为的影响。从TCGA数据库中下载371例HCC肿瘤样本、50例非肿瘤样本，GEO数据库中下载225例肿瘤样本和220例非肿瘤样本的CDK4 mRNA表达量及临床生存数据，采用Kaplan-Meier法分析CDK4表达量与HCC临床预后的关系。采用siRNA技术抑制HCC细胞中CDK4的表达，通过qPCR和Western blotting检测CDK4的表达抑制效果； 体外细胞实验检测沉默CDK4对HCC细胞系增殖、侵袭、转移和细胞凋亡、细胞周期等恶性生物学行为的影响。TCGA和GEO(GSE14520)数据分析结果显示，在HCC组织中CDK4表达量显著高于非肿瘤组织(均P＜0.01)，并且高表达提示不良预后(均P＜0.05)。细胞功能实验结果显示，沉默Hep3B和Huh-7细胞系中CDK4后，与对照组si-Control相比，si-CDK4实验组肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移潜能均显著增加(均P＜0.05)，并且能抑制细胞凋亡的发生和促进细胞周期进展(均P＜0.05)。综上所述，CDK4高表达提示不良预后，具有一定的临床预后预测价值，然而抑制CDK4表达后反而促进HCC细胞系恶性生物学潜能，因此CDK4可能无法作为单独阻断靶点以抑制肿瘤细胞的增殖，是否能作为潜在的联合治疗靶点应用于HCC的治疗还需进一步的探索。
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  新型抗体偶联药物OKT3-vcMMAE抗CD3⁺T细胞肿瘤活性的研究

  丁喜仲, 范立律, 韩萍, 杨选明

  现代免疫学. 2023, 43(4): 282-288.

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  为探究治疗CD3⁺T细胞肿瘤的新方法，将靶向CD3的单克隆抗体莫罗单抗（orthoclone OKT3，OKT3）与细胞毒性药物单甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）通过蛋白酶可裂解型的缬氨酸-瓜氨酸（valine-citrulline，vc）连接子连接，构建出了新型抗体偶联药物OKT3-vcMMAE。在体外试验中，采用SDS-PAGE检测OKT3-vcMMAE的相对分子质量和纯度，用流式细胞术探究其与CD3⁺T细胞肿瘤细胞系的结合能力，用CCK-8试剂盒验证其体外肿瘤杀伤活性，并用流式微球阵列技术（cytometric bead array，CBA）检测其刺激T细胞释放细胞因子的能力。在体内试验中，利用OKT3-vcMMAE治疗接种T细胞肿瘤细胞系小鼠，并通过生物荧光成像检测肿瘤在小鼠体内的进展。结果显示，OKT3和OKT3-vcMMAE对Jurkat细胞的结合能力相近，半数效应浓度（half maximal effective concentration，EC50）分别为0.36和0.34 μg/mL。体外抗肿瘤试验显示，与OKT3组比较，OKT3-vcMMAE组的Jurkat细胞活力在给药浓度为1、10和50 μg/mL时显著降低（P<0.001），OKT3-vcMMAE组的HuT78细胞活力在给药浓度为10和50 μg/mL时显著降低（P<0.01）； 与OKT3组比较，在给药浓度为10 μg/mL时，OKT3-vcMMAE组T细胞释放的IFN-γ显著降低（P<0.01）。体内抗肿瘤试验显示，与PBS对照组比较，第13天OKT3-vcMMAE组小鼠的肿瘤负荷显著降低（P<0.01）。该研究提示，抗体偶联药物OKT3-vcMMAE可以作为治疗CD3⁺T细胞肿瘤的潜在药物，这为治疗T细胞肿瘤提供了新思路。
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  Notch1信号通路调控γδT17细胞表达参与EAT小鼠甲状腺自身免疫损伤

  刘昊, 李依雯, 朱玉娇, 李玥, 薛海波

  现代免疫学. 2023, 43(4): 289-295.

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  为探讨γ-分泌酶抑制剂阻断Notch1信号通路对实验性自身免疫性甲状腺炎（experimental autoimmune thyroiditis，EAT）小鼠γδT17细胞表达及甲状腺自身免疫损伤的影响，将30只雌性C57BL/6小鼠随机分为正常对照（normal control，NC）组（n=10）、EAT-A组［给予猪甲状腺免疫球蛋白（porcine thyroid immunoglobulin，pTg）多点皮下注射，n=10］、EAT-B组{pTg皮下注射前给予γ-分泌酶抑制剂3,5-二氟苯乙酰-L-丙氨酰-S-苯基甘氨酸t-丁酯［N-(N-3,5-difluorophenacetyl-L-alanyl)-S-phenylglycine t-butyl ester，DAPT］腹腔注射，n=10}。应用H-E染色、ELISA、流式细胞术、qRT-PCR等评估甲状腺炎症程度，检测γδT17细胞比例及其效应细胞因子IL-17A、Notch1信号通路主要组分的表达水平。结果显示，EAT-A组小鼠血清甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）滴度，IL-17A水平，γδT17细胞比例，Notch1、发状分裂相关增强子1(hairy and enhancer of split1，Hes1)及IL-17A mRNA表达水平均显著高于NC组（P<0.01）。EAT-B组小鼠经DAPT处理后上述指标均显著下降（P<0.01），伴有甲状腺内淋巴细胞浸润程度减轻。EAT小鼠γδT17细胞比例与血清TgAb滴度及IL-17A水平均呈正相关(r值分别为0.598、0.497, P<0.05)。该研究提示，γ-分泌酶抑制剂可能通过阻断Notch1信号通路下调EAT小鼠γδT17细胞表达，减轻甲状腺自身免疫损伤。 
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  抗中性粒细胞胞浆抗体在儿童过敏性紫癜早期肾脏损伤中的预测作用

  潘伟, 张爱华

  现代免疫学. 2023, 43(4): 296-300.

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  为验证抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）是过敏性紫癜（Henoch-Schonlein purpura，HSP）患儿早期肾脏损伤的预测指标，选择2 152例HSP患儿为HSP组，根据是否有肾脏损伤又分为紫癜型HSP组（1 977例）和肾炎型HSP组（175例），同时选择76例健康体检儿童为健康对照组。分析ANCA在各组儿童中的检出率，ANCA阳性与免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）、补体（C3、C4）及细胞免疫功能（CD3⁺、CD3⁺CD4⁺、CD3⁺CD8⁺、CD3^-CD16⁺CD56⁺、CD3^-CD19⁺细胞比例）之间的相互作用, 检测患儿尿微量白蛋白（microalbumin，MA）、尿IgG、尿α1-微球蛋白（alpha 1-microglobulin，α1-MG），分析ANCA阳性与肾脏损伤的相关性。结果显示，HSP患儿ANCA阳性176例（8.18%），健康对照组儿童ANCA均为阴性。ANCA阳性HSP患儿IgG、IgM、IgA、C3、C4水平及CD3^-CD19⁺细胞比例均显著高于健康对照组（P<0.01），CD3⁺、CD3⁺CD4⁺、CD3^-CD16⁺CD56⁺细胞比例均显著低于健康对照组（P<0.01），CD3⁺CD8⁺细胞比例2组间差异无统计学意义（P>0.05），紫癜型HSP和肾炎型HSP患儿间各指标差异均无统计学意义（P>0.05）。ANCA阳性组HSP患儿尿MA、尿IgG、尿α1-MG水平显著高于ANCA阴性组（P<0.05）。该研究提示，ANCA阳性与HSP患儿的体液免疫功能增强以及细胞免疫功能降低有关，ANCA可能是一个预测HSP患儿早期肾脏损伤的生物学指标。
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  胆红素通过影响巨噬细胞的胞葬作用减轻吸烟暴露所致肺组织损伤

  蔚京京, 魏金淑

  现代免疫学. 2023, 43(4): 301-306.

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  为探究胆红素通过影响巨噬细胞胞葬作用对吸烟暴露大鼠肺组织损伤的保护作用及机制，随机将6周龄健康雄性Wistar大鼠分为6组，每组10只，建立12周烟熏动物模型以及12周烟熏+4周戒烟的16周模型，并在每天烟熏前给予治疗组外源性胆红素干预。建模后采集样本行肺组织细胞学和病理学分析，ELISA检测支气管肺泡灌洗液中细胞因子表达水平，FACS分析具有胞葬活性的巨噬细胞百分比。经过12周的烟熏造模过程成功建立了大鼠肺气肿模型，香烟烟雾暴露可增加肺组织中炎症细胞的浸润、炎性细胞因子的水平及肺组织损伤(均P＜0.05)，影响巨噬细胞的极化和胞葬作用(均P＜0.05)，使M2型抑炎巨噬细胞数减少而M1型致炎巨噬细胞数增多； 而戒烟4周后肺组织的炎症反应和损伤虽有一定程度的减轻(均P＜0.05)，但仍存在。给予外源性胆红素干预后可减轻烟熏导致的炎症细胞浸润、部分炎性细胞因子分泌及肺组织损伤(均P＜0.05)，可能与其能影响巨噬细胞的极化状态和胞葬作用(均P＜0.05)有关。由此，胆红素可通过抗炎作用和免疫调节等多种机制减轻香烟烟雾暴露所致肺组织损伤。该研究发现胆红素对巨噬细胞极化状态和胞葬作用的影响是对胆红素功能理论的补充，为胆红素应用于防治香烟烟雾暴露相关的炎症性疾病提供了理论依据和新思路。
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  PD-L1在人结直肠癌组织中的表达和意义初探

  陈思汉, 毛志刚, 张雨濛, 朱强, 马其钊, 王玉芳

  现代免疫学. 2023, 43(4): 307-311.

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  为探讨PD-L1在人结直肠癌（colorectal cancer，CRC）组织中的表达情况以及其与患者临床病理特征之间相关性，用免疫组化法检测CRC患者石蜡样本中PD-L1的表达情况，分析其与分化程度及转移情况之间的关系。ELISA检测CRC组织和癌旁组织PD-L1蛋白表达情况。结果显示，PD-L1的表达与肿瘤分化程度显著相关，随着分化程度由高到低，PD-L1的表达也越来越强（P<0.01），但并未发现PD-L1表达和转移情况的相关性（P>0.05）。CRC组织的PD-L1表达水平显著高于癌旁组织（P<0.001）。该研究提示，PD-L1在CRC癌组织相对于癌旁组织过表达，且其表达与肿瘤分化程度呈正相关，其有望成为判断结直肠癌患者临床预后的指标之一。
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  单体化合物富马酸二甲酯通过JAK2/STAT3信号通路抑制骨关节炎软骨细胞的炎症反应

  李烨, 汤洁, 胡勇, 彭永海, 焦竞, 程文俊

  现代免疫学. 2023, 43(4): 312-317.

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  大鼠软骨细胞经LPS诱导模拟骨关节炎（osteoarthritis, OA）体外细胞模型，初步研究经富马酸二甲酯（dimethyl fumarate, DMF）干预后，软骨细胞JAK2/STAT3信号通路变化以及其对软骨细胞线粒体抗氧化应激能力和炎症反应的影响，以期为DMF作为OA治疗药物提供理论基础。选取27只雄性4周龄SD大鼠，均分为3组：对照组、模型组（LPS）和治疗组（LPS+DMF），分别分离软骨细胞。收集细胞样本，ELISA检测软骨细胞内炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α表达水平变化；qRT-PCR检测JAK2、STAT3、琥珀酸脱氢酶复合体A亚基（succinate dehydrogenase complex subunit A, SDHA）、细胞色素c氧化酶亚基1（cytochrome c oxidase subunit 1, COX1）的表达水平变化；Western blotting检测JAK2/STAT3信号通路蛋白p-JAK2、JAK2、p-STAT3、STAT3和氧化应激蛋白SDHA、COX1的表达水平变化。结果显示，与对照组相比，模型组软骨细胞IL-1β、IL-6和TNF-α表达水平显著增加（均P＜0.05），JAK2、STAT3、SDHA和COX1的mRNA相对表达水平显著下降（均P＜0.01），JAK2、STAT3的磷酸化水平与SDHA和COX1蛋白表达水平显著下降（均P＜0.05）；与模型组相比，治疗组软骨细胞IL-1β、IL-6和TNF-α表达水平显著减少（均P＜0.05），JAK2、STAT3和SDHA的mRNA相对表达水平显著上升（均P＜0.01），JAK2、STAT3的磷酸化水平与SDHA和COX1蛋白表达水平显著上升（均P＜0.05）。由此，JAK2/STAT3信号通路与OA的发生发展过程存在密切联系，DMF可以通过降低细胞炎性因子表达量和激活JAK2/STAT3信号通路抑制OA炎症反应，提高线粒体抗氧化应激能力，在OA的治疗过程中有广泛且更进一步的应用前景。
综述
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  Wip1在炎症反应中的研究进展

  黄俊锴, 漆雨晨, 宋颖辉, 刘苏来

  现代免疫学. 2023, 43(4): 318-323.

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  炎症反应是具有血管系统的活体组织对各种损伤因子的刺激所发生的以防御反应为主的病理生理过程。野生型p53诱导的磷酸酶1(wild-type p53-induced phosphatase 1, Wip1)是一种由镁离子/锰离子依赖性蛋白激酶1D(protein phosphatase, Mg²⁺/Mn²⁺ dependent 1D, PPM1D)编码的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，属PP2C家族。Wip1通过去磷酸化p38 MAPK、p53和共济失调毛细血管扩张突变(ataxia telangiectasia-mutated, ATM)激酶等多种重要的信号分子调控细胞核的DNA损伤修复和炎症细胞的增殖、衰老、凋亡及自噬。越来越多的研究证实，Wip1对许多炎症细胞起着关键性的调节作用，文章就Wip1的结构特点、Wip1与炎症细胞的关系以及在炎症性疾病中的作用等研究进展展开综述。
  

  
  
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  甲状腺激素影响巨噬细胞表型和功能的研究进展

  王乙楠, 闫东梅

  现代免疫学. 2023, 43(4): 324-328.

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  甲状腺激素(thyroid hormone, TH)包括三碘甲状腺原氨酸(3, 5, 3'-triiodothyronine, T3)和四碘甲状腺原氨酸(3, 5, 3', 5'-tetraiodothyronine, T4, 或称为甲状腺素)2种形式，几乎作用于机体的所有组织，生物效应十分广泛，可调节机体的新陈代谢与生长发育，尤其是对固有免疫细胞的影响近年来受到重视。巨噬细胞表达甲状腺素受体，其2种激活状态(M1型和M2型)受甲状腺素的调节。此外，巨噬细胞还表达二型脱碘酶(type 2 deiodinase, D2)，可调控细胞内TH的不同分子形式。而甲状腺功能异常也会影响巨噬细胞的生物学活性，如抑制炎症、甲状腺功能减退加重动脉粥样硬化等。尽管目前对于甲状腺激素和巨噬细胞间的临床相关性尚缺乏充足的证据，但可通过推论预测机体感染、肿瘤和自身免疫性疾病等的临床易感性。
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  肠道微生物通过免疫调节影响强直性脊柱炎发生、发展的研究进展

  黄钊炜, 马武开

  现代免疫学. 2023, 43(4): 329-335.

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  随着肠道微生物与免疫系统之间相互作用的关系逐渐被发现，肠道菌群在风湿免疫疾病中的关键作用被越来越多的学者认可和研究，目前已成为国内外研究的热点。肠道菌群不仅参与人体的营养吸收、物质代谢和能量转化，还在免疫系统发育成熟、免疫细胞分化和免疫介质的调节方面发挥重要作用。强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)的发病机制尚不明确，有家族遗传倾向，与HLA-B27相关，自身免疫异常所引起的骶髂关节和脊柱附着点炎症是其主要的病理特征。最新研究显示，肠道菌群与HLA-B27、免疫系统的发育和调节及IL-23/Th17轴等影响AS发病的因素密切相关。因此，该文就肠道菌群与免疫系统和AS的关系展开综述，为风湿免疫疾病的诊治和研究提供新视野。
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  自噬及其在固有免疫细胞抗感染免疫中作用的研究进展

  郭开云, 陆静文, 张艳

  现代免疫学. 2023, 43(4): 336-340.

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  自噬是人体多种细胞均会发生的细胞内容物降解过程，自噬失调会导致多种疾病的发生。固有免疫细胞是人体抗感染免疫中的一道重要防线，它们通过吞噬、杀伤和释放杀菌物质直接杀伤微生物，或通过抗原提呈与适应性免疫相连接。自噬在固有免疫细胞抗感染免疫中发挥着重要的作用，该文着重介绍了自噬对于巨噬细胞、中性粒细胞及DC等固有免疫细胞抗感染免疫的影响。
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  固有免疫对宿主SARS-CoV-2感染和病毒复制的影响

  丁肖媛, 张蕾, 沈朝斌

  现代免疫学. 2023, 43(4): 341-345.

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  严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2) 是目前全球广泛流行的病毒。SARS-CoV-2主要导致肺部感染，同时也涉及机体各个系统的损害。SARS-CoV-2在社区可迅速感染各年龄段、各种民族和不同性别的人群。不良预后与特定的宿主因素有关，如遗传、年龄或性别等。同时2019冠状病毒病 (coronavirus disease 2019，COVID-19) 的固有免疫所特有的生物标志物与疾病的危重症有关。已知COVID-19危重症与固有免疫功能失调有关，如IFN、IL-1和趋化因子失调等。宿主因素和固有免疫的改变与获得感染和疾病进程密切相关。该文将回顾针对SARS-CoV-2感染的固有免疫应答以及参与促进和加重感染的宿主因素的研究结果，深入了解固有免疫和宿主影响因素的病理生理机制，这对建立COVID-19的诊断标志物和制订治疗策略有着重要意义。
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  巨噬细胞在草酸钙肾结石中的作用研究进展

  杨雄, 靳潇潇, 何文强

  现代免疫学. 2023, 43(4): 346-350.

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  肾结石具有较高的发病率和复发率，目前已成为泌尿外科所面临的难题。近年来研究发现巨噬细胞在草酸钙肾结石的发生、发展中发挥重要作用。巨噬细胞通过极化为不同的亚型，分泌细胞因子，吞噬晶体及介导信号转导通路等多种途径参与草酸钙肾结石的发生、发展。该文就巨噬细胞在草酸钙肾结石中作用机制的研究进展进行综述。
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  母胎界面巨噬细胞在子痫前期发病机制中的作用

  杜晓晓, 王萍, 孙丽娜, 孟金来

  现代免疫学. 2023, 43(4): 351-355.

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  作为一种APC，巨噬细胞在固有和适应性免疫反应中发挥重要作用，具有异物吞噬、组织重塑和修复、促进血管生成及免疫耐受等功能。妊娠期间，巨噬细胞广泛存在于母胎界面，具备多样性和可塑性。子痫前期(preeclampsia, PE)是一种严重的妊娠期并发症，发病机制尚不明确。近年来，母胎界面处巨噬细胞在PE中的作用受到广泛关注。文章从母胎界面巨噬细胞的分类与调节作用切入，围绕巨噬细胞参与滋养细胞侵袭不足、子宫螺旋动脉重塑障碍、母胎界面免疫失衡、血管内皮损伤和代谢重编程等病理生理学过程，阐述母胎界面巨噬细胞在PE发病机制中的重要作用。
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  特异性促炎症消退介质参与急性胰腺炎自噬调控的研究进展

  白龙洲, 毕炯炯, 杨丽, 马英杰

  现代免疫学. 2023, 43(4): 356-360.

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  急性胰腺炎（acute pancreatitis, AP）是一种发病机制复杂的消化系统疾病。多项研究表明，炎症反应程度与AP病情进展密切相关。特异性促炎症消退介质(specialized pro-resolving mediator, SPM)是一种新型的脂质介质，在不抑制免疫反应的前提下，可以主动调节自噬来参与炎症消退过程。SPM在神经系统疾病、动脉粥样硬化等疾病中已经表现出治疗意义。该文将阐述SPM通过调节自噬改善AP的2种机制(对线粒体自噬发挥保护作用；靶向调控NF-κB信号通路，减轻胰腺组织损伤)，以深入了解SPM参与调控AP自噬过程的机制，为AP的预防和治疗提供新的研究思路。
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  《现代免疫学》论文中可直接使用的英文缩写

  《现代免疫学》编辑部

  现代免疫学. 2023, 43(4): 360.

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