现代免疫学

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IRF4：调控多种免疫细胞谱系分化及命运决定的关键分子

王雪, 路丽明

现代免疫学. 2024, 44(2): 89-95.

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干扰素调节因子4(interferon regulatory factor 4, IRF4)为一种进化上极为保守的调控分子，在多种免疫细胞分化的关键阶段均不同程度表达，就其对固有免疫细胞谱系分化的作用而言，IRF4是参与调控M2样巨噬细胞极化、单核细胞衍生DC和常规DC2（conventional DC 2, cDC2)分化的关键转录因子之一；而在适应性免疫细胞亚群分化的命运决定中，IRF4在多个层次发挥全方位的调控作用，体现在IRF4参与调控初始CD4⁺T细胞向各个细胞亚群的分化［Th1、Th2、Th9、Th17、Treg、滤泡辅助性T细胞（follicular helper T cell, Tfh)］，此外它还参与调控初始CD8⁺T细胞分化为效应细胞；同时IRF4亦参与调控B细胞分化的周期和浆细胞功能从而影响体液免疫。本文就IRF4参与调控免疫细胞谱系分化及命运决定的最新研究进展做出总结。

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炎性疼痛相关miR-34a通过XIST维持线粒体功能减少细胞凋亡

方静, 龚诚, 项灵云, 孙文, 刘中原, 冯觉平

现代免疫学. 2024, 44(2): 96-103.

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为探究炎性疼痛通过下调miR-34a，介导X特异性失活转录本(X-inactive specific transcript，XIST)表达上调及通过维持巨噬细胞线粒体功能抗凋亡的机制，在雌性小鼠来源的细胞系J774A.1、女性SH-SY5Y细胞系中过表达miR-34a，或采用LPS处理后检测XIST表达，并分析miR-34a与XIST在患者体内的浓度相关性。采用MitoTracker、四甲基罗丹明乙酯(tetramethylrhodamine ethyl ester，TMRE)染色分析J774A.1细胞系的线粒体体积及线粒体膜电位变化；海马(Seahorse)呼吸实验检测线粒体压力，分析正常及过表达miR-34a的J774A.1细胞线粒体功能；TUNEL实验评估细胞的凋亡情况。采用完全弗氏佐剂(complete Freund's adjuvant, CFA)诱导急性炎症疼痛模型，分别检测炎症急慢性期小鼠的疼痛反应阈值与XIST及miR-34a表达量的关系；Real-time PCR检测健康对照组与复杂区域性疼痛综合征(complex regional pain syndrome, CRPS)患者的外周血XIST mRNA表达，比较两者间表达的差异。结果显示，不区分性别比较对照组与CRPS组XIST表达差异无统计学意义(t=1.528，P=0.131)，仅分析男性患者，两组间差异无统计学意义(t=0.945，P=0.353)，单独分析女性患者可发现CRPS组的XIST mRNA表达量显著高于对照组(t=2.764，P=0.008)。过表达miR-34a可降低J774A.1、SH-SY5Y细胞系中XIST的表达量，患者在体数据提示miR-34a与XIST的表达呈负相关(r2=0.681，P＜0.001)。LPS刺激J774A.1细胞可抑制miR-34a表达，上调XIST表达量。小鼠疼痛模型建模4 h即可观察到XIST的表达上调(t=1.810，P<0.001)及miR-34a的表达下调(t=2.220，P<0.001)，而上述差异在第14天消失。 LPS上调线粒体体积及膜电位，而过表达miR-34a会导致二者下调，且2种处理的作用会发生相互抵消；LPS刺激可显著降低细胞的耗氧量(t=3.255，P=0.020)、ATP产生(t=4.323，P=0.014)及最大耗氧量(t=1.885，P=0.008)，而miR-34a过表达的影响则相反(t=4.245，P=0.004)；LPS可使细胞凋亡减少，miR-34a过表达可促进巨噬细胞的凋亡，过表达XIST可逆转miR-34a介导的细胞凋亡。由此，炎症反应可通过下调miR-34a促进XIST的表达，后者通过促进线粒体功能的维持减少细胞凋亡。

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去氢茯苓酸对湿疹大鼠的治疗作用及对免疫反应的影响

何红梅, 程雁, 马如龙, 张勇

现代免疫学. 2024, 44(2): 104-111.

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为探讨去氢茯苓酸(dehydropachymic acid, DPA)对湿疹大鼠的治疗作用及对免疫反应的影响，构建二硝基氯苯(dinitrochlorobenzene, DNCB)诱导的湿疹大鼠模型，应用不同浓度的DPA(10、40和80 mg/kg)治疗大鼠14 d，期间复方甘草酸苷(compound glycyrrhizin, CG)(15 mg/kg)作为阳性对照药物。 H-E染色观察大鼠皮肤组织学形态；ELISA检测各组大鼠血清IL-4和IFN-γ的水平及血清IgA、IgM和IgG水平。共培养刀豆蛋白A(Concanavalin A, ConA)诱导的淋巴细胞与人角质形成细胞HaCaT，应用40 μg/mL DPA处理细胞。 MTT法检测HaCaT细胞的增殖能力，TUNEL法检测HaCaT细胞的凋亡情况。 H-E染色结果显示，DPA以剂量依赖性方式减轻湿疹大鼠的皮损症状。 DPA降低了湿疹大鼠的血清IL-4、IgA、IgM和IgG水平，并提高了IFN-γ的水平(均P＜0.05)。中剂量(40 mg/kg)和高剂量(80 mg/kg)DPA对湿疹大鼠的改善作用与15 mg/kg剂量CG药效相当。 DPA未影响HaCaT细胞的增殖(P＞0.05)；然而，DPA抑制了淋巴细胞共培养HaCaT细胞的凋亡(P＜0.05)。由此，DPA通过调节Th1/Th2平衡影响机体免疫功能，减轻湿疹相关病变。

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miR-153-3p通过靶向ACTN4调节食管癌细胞的恶性生物学行为

杨楠, 徐保华, 袁志丽

现代免疫学. 2024, 44(2): 112-120.

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为探究miR-153-3p靶向调控α-辅肌动蛋白4(α-actinin-4, ACTN4)对食管癌(esophageal cancer, ESCA)细胞增殖、迁移和侵袭的影响。通过qRT-PCR检测不同细胞系中miR-153-3p和ACTN4 mRNA表达，双荧光素酶实验验证miR-153-3p和ACTN4的靶向关系。体外培养ECA109细胞并将其分为6组：空白组、对照模拟物(miR-NC)组、miR-153-3p模拟物(miR-153-3p)组、空载体组、ACTN4过表达(ACTN4)组以及miR-153-3p模拟物和ACTN4过表达(miR-153-3p+ACTN4)组。 qRT-PCR和Western blotting检测miR-153-3p、ACTN4表达水平；CCK-8和集落形成实验检测细胞增殖情况；Transwell检测细胞迁移、侵袭情况。 Western blotting检测Ki67、E-钙黏蛋白(E-cadherin)和N-钙黏蛋白(N-cadherin)蛋白水平。构建皮下异种移植肿瘤裸鼠模型，检测上调miR-153-3p对肿瘤生长的影响，免疫组化检测ACTN4、Ki67、E-cadherin和N-cadherin表达。结果显示，miR-153-3p在ESCA细胞系中低表达(P＜0.05)，ACTN4 mRNA高表达(P＜0.05)。 miR-153-3p可负向调节ACTN4表达。 miR-153-3p过表达可降低细胞活力、集落形成能力和迁移、侵袭能力，并抑制Ki67和N-cadherin表达，上调E-cadherin表达(P＜0.05)。 ACTN4过表达则表现出与之相反的效果(P＜0.05)；过表达ACTN4可逆转miR-153-3p过表达对ESCA细胞行为的影响(P＜0.05)。体内研究表明，miR-153-3p过表达可抑制ACTN4、Ki67、N-cadherin表达，升高E-cadherin表达，减缓肿瘤生长。该研究提示，miR-153-3p过表达可能通过靶向负调控ACTN4抑制ESCA细胞增殖、侵袭和迁移。

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IL-17A预处理脂肪来源间充质干细胞调节淋巴细胞功能

龙艺尹, 李长林, 杜鹏, 陈晓波, 王玉亮

现代免疫学. 2024, 44(2): 121-125.

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为探讨IL-17A增强脂肪来源间充质干细胞(adipose-derived mesenchymal stem cell, ADSC)对外周血淋巴细胞的免疫调节作用及机制，收集天津市人民医院4例腹部外科术后留取的患者皮下脂肪组织和外周血，分离、培养、鉴定ADSC并将其分为IL-17A预处理(ADSC-17组)及未处理(ADSC组)2组，分别与外周血淋巴细胞在植物血凝素(phytohemagglutinin, PHA)+IL-2刺激条件下共培养。 MTT法检测活化淋巴细胞的增殖抑制率；FACS检测CD4⁺CD25⁺ T淋巴细胞百分比；ELISA检测培养上清液TGF-β1含量。结果显示，分离培养的ADSC与ADSC-17组均高表达分化群(cluster of differentiation, CD)90、CD105和CD73，均具有分化为成骨及成脂细胞的能力。与ADSC组比较，ADSC-17组显著提高活化淋巴细胞的增殖抑制率(均P＜0.01)，呈剂量依赖关系。 ADSC-17组CD4⁺CD25⁺T淋巴细胞百分比及培养上清液TGF-β1含量相比ADSC组均显著升高(均P＜0.05)。由此，IL-17A预处理可增强ADSC抑制淋巴细胞增殖及诱导CD4⁺CD25⁺T淋巴细胞分化的能力，是诱导淋巴细胞低反应性的有效策略。

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miR-409-3p对川崎病幼鼠心肌损伤的调控作用及机制

通力嘎, 张青山, 吴春霞

现代免疫学. 2024, 44(2): 126-133.

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为研究miR-409-3p通过沉默信息调节因子1(silent information regulator 1，SIRT1)/叉头转录因子O1(forkhead transcription factor O1，FOXO1)信号通路对川崎病(Kawasaki disease，KD)幼鼠心肌损伤的影响，取SD幼年雄性大鼠，随机分为对照组、模型组、miR-409-3p antagomir组、miR-409-3p antagomir阴性对照组、EX527(SIRT1抑制剂，1 μg/kg)组、miR-409-3p antagomir+EX527(1 μg/kg)组，每组12只。采用qRT-PCR检测大鼠心肌组织miR-409-3p表达；ELISA检测大鼠血清中肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)、心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)、心肌肌钙蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)、TNF-α、IL-17、IL-18水平。结果显示，与模型组、miR-409-3p antagomir+EX527组分别比较，miR-409-3p antagomir组大鼠心肌组织病理损伤减轻，血清CK-MB、cTnI、cTnT、TNF-α、IL-17及IL-18水平，心肌组织acely-FOXO1/FOXO1均降低(P＜0.05)，心功能指标左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室缩短分数(left ventricular fractional shortening，LVFS)及心肌组织SIRT1表达均升高(P＜0.05)；EX527组大鼠心肌组织病理损伤加重，血清CK-MB、cTnI、cTnT、TNF-α、IL-17及IL-18水平, 心肌组织acely-FOXO1/FOXO1均升高(P＜0.05)，心功能指标LVEF、LVFS及心肌组织SIRT1表达均降低(P＜0.05)。大鼠心肌细胞中miR-409-3p可靶向下调SIRT1表达。该研究提示，miR-409-3p可靶向下调SIRT1表达参与KD幼鼠心肌损伤过程，下调miR-409-3p表达可通过激活SIRT1/FOXO1信号起到抗炎作用，进而减轻KD幼鼠心肌损伤。

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紫草素对自发性高血压大鼠心肌损伤的治疗作用及机制

王佳璐, 郭亮, 金安林

现代免疫学. 2024, 44(2): 134-140.

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为揭示紫草素（shikonin, Shi）对自发性高血压大鼠（spontaneous hypertension rat, SHR）心肌损伤的治疗作用及机制，将大鼠分为Wistar-Kyoto（WKY）组、SHR组、SHR+Shi组［Shi 50 mg/（kg·d）］和SHR+氯沙坦（losartan，Los）组［Los 10 mg/（kg·d）］，大鼠均连续治疗4周。采用超声心动图分析左室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF ）、左室缩短分数（left ventricular fractional shortening, LVFS ）、左室舒张末期直径（left ventricular end-diastolic diameter, LVEDD ）和左室收缩末期直径（left ventricular end-systolic diameter, LVESD ）。采用H-E染色试剂盒、天狼猩红染色试剂盒和Masson三色染色试剂盒进行组织病理学检查。检测各组大鼠的心肌损伤［心钠素（atrial natriuretic peptide, ANP ）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）］、炎症（IL-17和TGF-β）和氧化应激［超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）、过氧化氢酶（catalase, CAT）、丙二醛（malondialdehyde, MDA）］参数。采用RT-PCR和Western blotting检测心肌组织中Notch2和Hes1的表达。结果显示，与SHR组比较，SHR+Shi组和SHR+Los组大鼠LVEF和LVFS显著增加（P＜0.05），而LVEDD和LVESD显著减小（P＜0.05）。SHR组大鼠心肌纤维化面积增加，而SHR+Shi组和SHR+Los组大鼠心肌纤维化面积显著减少。与SHR组比较，SHR+Shi组和SHR+Los组大鼠血浆ANP和LDH水平显著降低（P＜0.05）；胸主动脉中膜厚度显著减小（P＜0.05）；血清SOD和CAT水平显著升高（P＜0.05），而MDA水平显著降低（P＜0.05）；血清IL-17水平显著降低，而TGF-β水平显著升高（P＜0.05）；与SHR组比较，SHR+Shi组和SHR+Los组大鼠心肌中Notch2和Hes1的mRNA和蛋白表达水平显著降低（P＜0.05）。该研究提示，Shi可减轻SHR的心肌损伤，推测Shi可能通过抑制Notch2通路来抑制炎症和氧化应激，进而抑制SHR的心肌损伤。

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LncRNA NEAT1调节miR-128-3p/HNRNPL轴对非小细胞肺癌细胞增殖、凋亡及PD-1/PD-L1表达的影响

赵海龙, 李斌, 郑凤长, 朱小康, 白悦

现代免疫学. 2024, 44(2): 141-151.

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为探讨长链非编码RNA（long noncoding RNA, LncRNA）核富集转录本1（nuclear paraspeckle assembly transcript 1, NEAT1）在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）免疫逃逸中的作用及机制，采集96例NSCLC患者的肿瘤及邻近正常组织，应用qRT-PCR检测NEAT1表达并分析其与NSCLC患者临床病理特征的相关性。以qRT-PCR检测人支气管上皮细胞16HBE和NSCLC细胞系中NEAT1、miR-128-3p、异质性胞核核糖核蛋白L（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L, HNRNPL）和PD-L1 mRNA表达。将NEAT1干扰质粒（si-NEAT1）、miR-128-3p inhibitor及其对照（si-NC、inhibitor-NC）转染A549细胞，分为正常对照组、si-NC组、si-NEAT1组、si-NEAT1+anti-NC组和si-NEAT1+anti-miR-128-3p组，随后检测HNRNPL、PD-L1 mRNA和蛋白表达，以RNA沉降等法验证NEAT1、miR-128-3p和HNRNPL的调控机制。A549与CD8⁺T细胞共培养，验证敲低NEAT1在NSCLC免疫逃逸中的作用，并以ELISA检测PD-L1和IFN-γ水平。结果显示，NEAT1在NSCLC组织中高表达，且与NSCLC肿瘤大小、TNM分期和淋巴结转移显著相关（P＜0.05）。NSCLC细胞中，NEAT1、HNRNPL和PD-L1显著过表达，而miR-128-3p显著低表达（均P＜0.05）。敲低NEAT1可上调miR-128-3p，抑制HNRNPL和PD-L1表达，降低NSCLC细胞活力并诱导其凋亡（均P＜0.05），而NEAT1可靶向结合NSCLC细胞中的miR-128-3p。共培养发现敲低NEAT1的A549细胞可激活CD8⁺T细胞，抑制其凋亡并降低PD-L1和IFN-γ水平（均P＜0.05），而下调miR-128-3p可增加HNRNPL和PD-L1表达，减弱NEAT1敲低对NSCLC细胞增殖、凋亡及CD8⁺T细胞活化的影响（均P＜0.05）。由此，NEAT1可能通过miR-128-3p/HNRNPL轴促进PD-L1表达，从而导致NSCLC的免疫逃逸。

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TCR CDR3组库及HLA等位基因与新型冠状病毒肺炎关系的研究概况和进展

周得维, 李俊, 李洋洋, 姚新生

现代免疫学. 2024, 44(2): 152-157.

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新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019, COVID-19)是由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)感染所致。机体抗病毒的适应性免疫应答主要依赖T细胞选择性地清除病毒感染宿主细胞，而T细胞受体(T cell receptor, TCR)的结构决定其对病毒抗原决定簇的特异性识别，感染者TCR互补决定区3(complementarity determining region 3, CDR3)组库的特征在COVID-19的发生与发展中有重要的提示意义。此外，人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)是不同个体对抗原引起免疫应答差异的主要原因，在人体的免疫应答中发挥着重要作用。文章重点概述TCR CDR3组库的特征和HLA等位基因的组成与COVID-19之间关系的研究概况和进展。

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牙周相关细胞中NLRP3炎症小体对牙周炎影响及相关靶向治疗的研究进展

陈柏熙, 陈广洁

现代免疫学. 2024, 44(2): 158-164.

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NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3(NOD-like receptor family pyrin domain-containing protein 3, NLRP3)炎症小体是一种蛋白质复合体，可促进Caspase的活化和IL-1β的成熟，在多种炎症的发生、发展过程中起促进作用。牙周炎(periodontitis, PD)的发生与牙周组织的菌群失调有关，NLRP3炎症小体参与中性粒细胞、巨噬细胞、破骨细胞(osteoclast, OC)和人牙周膜成纤维细胞（human periodontal liqament fibroblast, HPLF）的活化过程。该文归纳了相关免疫细胞及基质细胞的NLRP3炎症小体对PD的影响，并简述了与NLRP3炎症小体相关的PD治疗新思路。

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NOX2参与适应性免疫反应及其与慢性肉芽肿病伴随性自身免疫病的联系

苏晓亚, 洪莉, 陈同辛

现代免疫学. 2024, 44(2): 165-169.

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吞噬细胞还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶又称NOX2, 是一种多组分酶复合物, 在宿主免疫防御和免疫调节中发挥重要作用。NOX2组分功能缺陷会导致慢性肉芽肿病（chronic granulomatous disease, CGD）。NOX2缺陷引起的固有免疫反应改变是CGD感染性疾病发生的主要原因。随着对CGD发病机制的深入研究, 发现NOX2缺陷能够影响T、B细胞介导的免疫应答, 进而影响CGD患者自身免疫病的发生、发展。该文将对NOX2缺陷引起的适应性免疫的改变及其与CGD患者伴随性自身免疫病的关系进行综述。

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肠道菌群调控肠外肿瘤发生及进展的免疫学机制

丁桂清, 程晓东

现代免疫学. 2024, 44(2): 170-173.

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肠道菌群失调存在于各类癌症患者机体，包括黑色素瘤、乳腺癌、脑胶质瘤等肠外实体肿瘤患者。失调的肠道菌群通过多种途径诱导免疫抑制性肿瘤微环境的形成，导致肿瘤免疫逃逸的发生，并可减弱机体对免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)治疗的反应。调节肠道菌群可增强免疫杀伤细胞的功能，抑制肿瘤进展。该文总结了肠道菌群对肠外实体肿瘤进展的调控作用，以及其中涉及的免疫学机制，以期为进一步的基础研究和临床应用提供思路。

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RAGE与肺部疾病的相关性及其中医药干预的研究进展

王淑敏, 李雪军, 姜之炎, 肖臻

现代免疫学. 2024, 44(2): 174-179.

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作为一种膜蛋白，晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end product, RAGE）是免疫球蛋白超家族的一员。在过去的10余年里，已有数百篇文献描述了RAGE与重症肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化和肺癌等肺部疾病的病理生理状态或预后的相关性，然而，研究结果并不一致。该文综述了RAGE的来源和生物学功能，并探讨了RAGE在肺部疾病中的作用机制及中医药对其的干预作用，旨在为改善肺部疾病提供新思路和新方法。

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TNF-α及其拮抗剂在生殖免疫性疾病中的诊疗价值

汪娟, 王晨, 黄进格, 牟方祥, 王芳

现代免疫学. 2024, 44(2): 180-184.

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TNF-α是免疫细胞和胎盘细胞分泌的促炎性Th1型细胞因子，在调节胚胎着床、胎盘形成和最终妊娠结局的炎症及免疫机制中发挥重要作用。妊娠早期TNF-α的适度增加或对胚胎着床有益，但其过度表达会通过不同的途径和通路介导生殖免疫性疾病的发生，最终导致不良孕产结局。近年来，TNF-α在生殖免疫性疾病中的临床应用成为了生殖医学界关注的焦点：TNF-α能否作为生殖免疫性疾病的常规筛查靶标，TNF-α拮抗剂能否改善妊娠结局，短期/长期用药对母胎而言是否安全，这些都值得深入思考。基于上述问题，该文就TNF-α及其拮抗剂在生殖免疫性疾病中的诊疗价值展开综述，以期为临床提供新的诊疗思路。

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《现代免疫学》编辑部

现代免疫学. 2024, 44(2): 184.

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2024年, 第44卷, 第2期　刊出日期：2024-03-30

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