2022年, 第42卷, 第5期　刊出日期：2022-09-30

  

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论著
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  CD30L在类风湿关节炎患者中表达及对T细胞功能的影响

  李伟, 肖春媛, 王佳怡, 陆天琳, 黄新芳, 韩捷

  现代免疫学. 2022, 42(5): 369-374.

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  为评估类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）患者中CD30L的表达情况，并探索其对T细胞功能的影响，ELISA测定RA患者外周血及关节液中可溶性CD30配体（soluble CD30 ligand，sCD30L）的水平；FACS检测患者外周血中多种细胞表面CD30L的表达水平，观察CD30L在活化的T细胞表面表达的变化及CD30L⁺T细胞内细胞因子的分泌水平；羧基荧光素二醋酸盐琥珀酰亚胺酯（5，6-carboxyfluorescein diacetate，succinimidyl ester，CFSE）标记联合FACS检测重组CD30L蛋白刺激对体外培养PBMC中T细胞增殖的影响。结果表明，RA患者血清中sCD30L的水平较健康对照组显著升高（P＜0.01）。RA患者外周血中CD14⁺单核细胞、CD16⁺中性粒细胞、CD19⁺B细胞及CD3⁺T细胞表面CD30L的表达水平均显著高于健康对照组，以中性粒细胞的升高最为显著（均P＜0.01）；CD4⁺和CD8⁺T细胞表面CD30L的表达均显著增加，以CD4⁺T细胞的升高更为显著（均P＜0.05）。体外抗CD3和抗CD28单抗刺激条件下RA患者外周血T细胞表面CD30L分子的表达有一定规律：24~72 h升高最为显著，伴随细胞因子IFN-γ、IL-4及IL-17分泌水平的改变。重组CD30L蛋白可促进RA患者PBMC中T细胞的增殖（P＜0.05）。上述结果提示，CD30L分子在RA患者中呈高表达，可能通过多种细胞协同作用影响T细胞的增殖及细胞因子分泌，参与疾病过程。
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  可溶性fms样酪氨酸激酶1时间分辨荧光免疫分析法的建立

  吴鸿峰, 邓昊, 翁孔燕, 黄颖而, 陈佳灵, 李志雄, 吴英松, 郝文波

  现代免疫学. 2022, 42(5): 375-380.

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  为建立基于磁性微球可溶性fms样酪氨酸激酶1（soluble fms-like tyrosine kinase 1，sFlt-1）的时间分辨荧光免疫分析法（sFlt-1 time-resolved fluoroimmunoassay，sFlt-1-TRFIA），用磁珠偶联抗sFlt-1单克隆抗体，Eu³⁺(铕)标记抗sFlt-1单克隆抗体，采用双抗体夹心法建立基于磁珠的sFlt-1-TRFIA。结果显示，自制试剂的检测灵敏度为10.78 pg/mL，线性范围10.78～25 000 pg/mL；样品的回收率为98.23%～107.71%，分析内变异系数（intraassay coefficient of variation，CV）为5.29%～6.50%，分析间变异系数(intreassay coefficient of variation, CV)为6.55%～8.23%；与电化学发光法的检测结果比较，相关系数r2值为0.971 9。由此，基于磁性微球建立的sFlt-1-TRFIA灵敏度、特异度以及准确度等均符合临床应用要求，有望用于临床血清样本中sFlt-1浓度的检测。
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  miR-302b-3p在变应性鼻炎小鼠模型中的作用与机制研究

  唐桥斐, 张爽, 闫智永

  现代免疫学. 2022, 42(5): 381-386.

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  为探讨miR-302b-3p对卵清蛋白（ovalbumin，OVA）所致变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）小鼠炎症反应的调控作用，将12只4周龄BALB/c小鼠随机分为4组：sham组、AR组、anti-miR-302b-3p NC组、anti-miR-302b-3p组。使用OVA制备AR模型，在建模后期，采用anti-miR-302b-3p NC或anti-miR-302b-3p抑制载体进行鼻内滴注。评估小鼠鼻部症状；采用H-E染色法观察鼻黏膜病变情况；qRT-PCR检测miR-302b-3p及B细胞淋巴瘤6（B-cell lymphoma 6，BCL6）mRNA水平；ELISA检测IL-4、IL-5及IL-13的水平；Western blotting检测BCL6、NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3（NOD-like receptor family pyrin domain-containing protein 3，NLRP3）、包含CARD的凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC）、前体Caspase-1（pro-Caspase-1）、活化的Caspase-1 p20亚基［cleaved-Caspase-1（p20）］及成熟IL-1β（mature-IL-1β）蛋白表达水平。结果显示，与sham组比较，AR组小鼠的鼻部过敏症状明显，鼻黏膜组织炎症反应较重，IL-4、IL-5及IL-13的分泌显著增加，NLRP3、ASC、cleaved-Caspase-1（p20）及mature-IL-1β的蛋白表达水平较高，miR-302b-3p表达增加，BCL6 mRNA及蛋白水平显著减少（均P＜0.01）；与anti-miR-302b-3p NC组比较，anti-miR-302b-3p组小鼠鼻部过敏症状减轻，鼻黏膜炎症反应减轻，上皮结构趋于完整，IL-4、IL-5及IL-13的分泌显著减少，NLRP3、ASC、cleaved-Caspase-1（p20）及mature-IL-1β的蛋白表达水平下降，miR-302b-3p表达减少，BCL6 mRNA及蛋白水平显著增加（均P＜0.01）。该研究提示，miR-302b-3p可能通过靶向抑制BCL6调节NLRP3/ASC及下游炎症信号通路，进而促进AR进展。
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  lncRNA RGMB-AS1通过靶向miR-129-5p调控类风湿关节炎滑膜成纤维细胞的增殖、迁移和侵袭

  沈瑞明, 李国铨, 李莉, 李娟, 郭峰, 王华南, 马丽辉

  现代免疫学. 2022, 42(5): 387-394.

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  为探讨长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）排斥性引导分子骨形态发生蛋白辅助受体b反义RNA 1 （repulsive guide molecule bone morphogenetic protein coreceptor b antisense RNA 1, RGMB-AS1）对类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）滑膜成纤维细胞增殖、迁移和侵袭的影响及分子机制，选取20例活动期和缓解期RA患者滑膜组织及20例正常滑膜组织，用qRT-PCR检测lncRNA RGMB-AS1和miR-129-5p的表达水平；分离培养RA滑膜成纤维细胞，将其分为si-NC组、si-RGMB-AS1组、pcDNA组、pcDNA-RGMB-AS1组、miR-NC组、miR-129-5p组、si-RGMB-AS1+anti-miR-NC组、si-RGMB-AS1+anti-miR-129-5p组；用MTT试验检测细胞活性；Transwell试验检测细胞迁移和侵袭； Western blotting检测细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A（p21）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2、MMP-9、MMP-3、MMP-13蛋白表达；荧光素酶报告基因试验检测lncRNA RGMB-AS1和miR-129-5p的靶向关系。结果显示，与正常滑膜组织比较，缓解期和活动期RA患者滑膜组织中lncRNA  RGMB-AS1表达水平升高，miR-129-5p表达水平降低（P<0.05）；与缓解期RA患者滑膜组织比较，活动期RA患者滑膜组织中lncRNA RGMB-AS1表达水平升高，miR-129-5p表达水平降低（P<0.05）。干扰lncRNA RGMB-AS1表达或过表达miR-129-5p后，RA滑膜成纤维细胞活性降低，迁移、侵袭细胞数减少，Cyclin D1、MMP-2、MMP-9、MMP-3、MMP-13表达水平降低，p21表达水平升高（P<0.05）。lncRNA RGMB-AS1靶向调控miR-129-5p，抑制miR-129-5p表达逆转了干扰lncRNA RGMB-AS1表达对RA滑膜成纤维细胞增殖、迁移和侵袭的作用。该研究提示，干扰lncRNA RGMB-AS1表达可能通过上调miR-129-5p抑制RA滑膜成纤维细胞增殖、迁移和侵袭。
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  红景天苷对Lewis荷瘤小鼠调节性T细胞的抑制作用

  李鹏飞, 林玮, 贺拥军, 文泽馨, 张燕丽, 崔琳, 郝玉琪, 张敏

  现代免疫学. 2022, 42(5): 395-400.

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  为探讨红景天苷(salidroside，SAL) 的抗肿瘤免疫功能，将3LL肺癌荷瘤小鼠随机分为PBS组、SAL治疗组（6 mg/kg）和紫杉醇（paclitaxel，PTX） 阳性对照组（2 mg/kg），分别治疗21 d后绘制肿瘤体积生长曲线；采用FACS检测肿瘤浸润组织Foxp3⁺Treg的比例，检测Treg表面分子CD69及核内分子Ki67的表达，检测联合培养条件下SAL对Treg及CD4⁺CD25^-T细胞的影响。结果显示，SAL组小鼠肿瘤生长受到显著抑制（P<0.05），Treg表面分子CD69和核内分子Ki67的表达显著下调（P<0.05）；与PBS组比较，SAL组小鼠Treg和效应T细胞联合培养的效应T细胞的数量显著增加（P<0.05）。该研究提示，SAL对Treg的抑制功能可能产生影响，从而抑制肿瘤生长。
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  miR-23b靶向ITGAM调控巨噬细胞极化参与糖尿病肾病的生信分析

  张颖超, 米焱, 王彩丽

  现代免疫学. 2022, 42(5): 401-408.

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  对美国国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information， NCBI) -基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus， GEO)中人单核细胞源巨噬细胞的基因组芯片进行生物信息学分析，寻找巨噬细胞极化参与糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）肾纤维化的关键基因，预测潜在的上游miRNA，探索疾病治疗的新靶点。从GEO数据库中采集人单核细胞源巨噬细胞的基因组表达数据，使用在线工具GEO2R下载数据并筛选差异表达基因，通过WebGestalt数据库对差异表达基因进行GO和KEGG分析，通过STRING v11.0数据库构建差异表达基因的蛋白质相互作用(protein-protein interaction, PPI)网络，并应用Cytoscape v3.7.2软件进行可视化分析；采用cytoHubba插件分析PPI网络的关联程度并筛选关键表达基因。研究通过在线工具GEO2R筛选出289个表达上调的差异基因，GO分析发现M2型巨噬细胞上调表达的差异基因多在细胞外基质(extracellular matrix, ECM)形成、细胞通讯调节、抗原加工提呈、免疫反应以及炎症反应等生物学过程中富集；在ECM、细胞膜、内膜系统和溶酶体等细胞及相关组分中富集；在抗原结合、蛋白质活性和分子功能调节等分子功能中富集；KEGG分析发现差异表达基因在瞬时受体电位（transient receptor potential，TRP）通道的炎性介质调节和Ras相关蛋白1（Ras-related protein 1，Rap1）等信号通路中富集。整合素αM（integrin αM，ITGAM）、CD1A、CD1E、FCGR2B、ITGAE、CD1C、CD1B、SDC1、MRC1、CD209、CR1、CDH1、MYC、FN1、PPARG、FOS、PIK3R1、CAT、P2RY1、CYSLTR1、GNAQ、PLCB1、NMB、LPL和ABCG2等是关键基因。对筛选出的关键基因ITGAM上游的miRNA进行预测，结果表明，hsa-miR-23b-3p、hsa-miR-125a-5p、hsa-miR-761和hsa-miR-4319等可调控ITGAM的表达。miR-23b可能通过靶向作用于巨噬细胞中的ITGAM调控其向M2型巨噬细胞极化，参与DN炎症和纤维化过程的调节。
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  HLA-G基因3'UTR多态性与类风湿关节炎发病相关性的Meta分析

  刘艳, 邵静茹, 朱传福, 聂向民, 乔文本

  现代免疫学. 2022, 42(5): 409-415.

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  本研究选用Meta分析的方法对HLA-G基因3'UTR的2个多态位点14 bp I/D和+3142G/C多态性与类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）发病的相关性进行系统评价，以探究RA发病遗传背景的循证医学证据。全面检索PubMed、中国知网、万方数据库中HLA-G基因14 bp I/D和+3142G/C与RA关系的病例对照研究，最终纳入符合要求的文献7篇，研究数据包括病例组1 411例、对照组1 526例。使用RevMan 5.3软件对筛选出的符合要求的文献进行Meta分析。结果显示，HLA-G基因14 bp I/D与RA发病不相关，+3142G/C隐性纯合突变与RA发病相关（GG vs GC + CC： OR=1.34，95% CI 1.09~1.65，P=0.006）。根据人种进行亚组分析，发现HLA-G基因14 bp I/D与南美洲人群、高加索人群和东亚人群的RA发病均不相关，+3142G/C隐性纯合突变与高加索人群的RA发病相关（GG vs GC + CC： OR=1.35，95% CI 1.06~1.71，P=0.01）。该研究提示，HLA-G 基因+3142G/C隐性纯合突变可能是RA发病的危险因素，且与人种有关；HLA-G基因14 bp I/D尚不能认为与RA发病有关联。
综述
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  转录因子Eomes调控CD8⁺T细胞效应功能、免疫记忆和耗竭

  伍诣娴, 朱一蓓

  现代免疫学. 2022, 42(5): 416-420.

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  脱中胚蛋白（Eomesodermin，Eomes）是与CD8⁺T细胞分化和效应功能密切相关的T-box家族转录因子。在应对慢性病毒感染及抗肿瘤免疫应答的过程中，Eomes可促进初始CD8⁺T细胞分化为效应CD8⁺T细胞并增强其效应功能，驱动经典记忆T细胞的形成和维持，并且与CD8⁺T细胞的耗竭密切相关。文章就Eomes在调控CD8⁺T细胞效应功能，免疫记忆和耗竭方面的作用及潜在机制展开探讨，以发掘抗肿瘤免疫治疗的新策略。 
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  成纤维细胞在自身免疫性疾病中作用的研究进展

  叶倩仪, 牟兴, 吴歆, 金茜玫, 徐沪济

  现代免疫学. 2022, 42(5): 421-426.

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  成纤维细胞可分泌细胞外基质以维持组织结构完整性，并且能与邻近细胞相互作用，因此认为其在组织、器官生理学中发挥重要作用。近些年越来越多的研究表明，成纤维细胞还可表达各种免疫调节因子参与自身免疫性疾病的诸多生理病理过程；此外，成纤维细胞的多种表面受体和胞内受体能对外部信号产生应答，在炎症早期发挥重要作用。因此，成纤维细胞又被认为是免疫系统的一部分。该文就人自身免疫性疾病中成纤维细胞作用的最新研究进展进行综述，主要包括成纤维样滑膜细胞在类风湿关节炎发病机制中的作用，肌成纤维细胞在系统性硬化病中的关键作用，成纤维细胞在强直性脊柱炎中的成骨转化作用以及其在其他自身免疫性疾病中的作用等。
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  人脂肪来源干细胞的免疫调控及其临床应用

  张郭, 汪振星, 孙家明

  现代免疫学. 2022, 42(5): 427-433.

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  近年来，人脂肪来源干细胞（human adipose-derived stem cell，hADSC）在组织工程和细胞治疗领域得到广泛应用。作为一种具有多向分化潜能的干细胞，hADSC还能够通过分泌细胞因子、生长因子以及囊泡等方式调节免疫系统，在诸多包括1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）、克罗恩病、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、多发性硬化（multiple sclerosis，MS）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）和移植物抗宿主病（graft-versus host disease，GvHD）等自身免疫性疾病中发挥关键的抗炎治疗作用。该文结合目前的临床前研究及临床资料，总结hADSC的免疫调节作用机制并介绍hADSC干细胞疗法在动物模型和临床试验中治疗或预防自身免疫性疾病的的实例，以期为成功治疗自身免疫性疾病提供新思路。
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  以肠道菌群为靶点防治1型糖尿病的研究进展

  陈换换, 张小莉, 宋超杰, 唐聪

  现代免疫学. 2022, 42(5): 434-440.

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  1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）是一种自身免疫性疾病，其特征是朗格汉斯胰岛中产生胰岛素的β 细胞受到破坏，导致高血糖症，患者需要终生胰岛素治疗。T1D病因不明，仅遗传因素不足以解释T1D的发病率。近年来研究发现，T1D患者存在肠道菌群组成变化和功能紊乱，继而激活自身免疫反应，这可能是T1D发生与发展的重要机制。该文综述了肠道微生物群和T1D的关系，探究益生菌和粪菌移植防治T1D的研究现状，旨在为干预菌群防治T1D提供参考。
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  ILC在肿瘤免疫中的研究进展

  于美美, 陈廷, 薛庆节

  现代免疫学. 2022, 42(5): 441-446.

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  ILC是一类在机体稳态维持、组织修复以及宿主抗感染免疫中发挥重要作用的异质细胞群。根据表达转录因子和细胞因子种类的不同，可将ILC分为NK细胞、ILC1、ILC2、ILC3、淋巴组织诱导物（lymphoid tissue induction，LTi）和调节性ILC（regulatory ILC，ILCreg）。近年来，ILC分泌的细胞因子在肿瘤发生发展中的作用机制和相关治疗方法受到越来越多的关注。该文总结了近年来发现的ILC表型和功能，及其在肿瘤发生发展中的作用和肿瘤治疗方面的研究进展。
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  利用单细胞RNA测序探索NK细胞的异质性和特征的研究进展

  包梦颖, 曾燕玉, 代艳, 莫曾南

  现代免疫学. 2022, 42(5): 447-451.

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  NK细胞在先天性免疫和适应性免疫中发挥关键作用，探究NK细胞的新亚型和异质性有助于了解NK细胞的不同功能。单细胞测序技术能够无偏倚地对单个细胞进行分析，目前单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）已广泛应用于多个领域，尤其是在免疫学方面。该文总结了利用scRNA-seq技术进行NK细胞研究的策略，讨论了通过scRNA-seq技术揭示的NK细胞在不同组织中的异质性和功能。
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  ILC相关细胞因子在艰难梭状芽孢杆菌感染中的作用

  张殿龙, 詹学

  现代免疫学. 2022, 42(5): 452-456.

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  艰难梭状芽孢杆菌感染（Clostridium difficile infection，CDI）是医院获得性胃肠道感染的主要原因，给医疗系统带来极大负担。近年来有报道称ILC相关细胞因子在CDI的发生、发展和转归中扮演重要角色，但其机制尚不明确。文章将对ILC相关细胞因子在CD感染发病机制中作用的研究进展进行综述，以期为CD感染的发病机制与临床治疗提供新思路。
信息传递
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  严谨治学桃李天下，朴实无华奉献一生 —— 追忆何球藻教授

  储以微

  现代免疫学. 2022, 42(5): 457.

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